초록 ▼

□ 연구개요
본 연구의 목표는 세포질 (cytosol)에서 합성된 도파민을 빠르게 세포소낭 (vesicle)으로 끌어드리는 VMAT2 (vesicular monoamine trasporter 2)의 활성을 증가시켜 세포질 내에 남아 있게 되는 도파민의 양을 줄임으로써 산화스트레스로 인한 도파민 산화반응을 억제하고, 이로 인해 유발되는 도파민 신경세포의 사멸을 최소화할 뿐만 아니라 세포 소낭 내 도파민 함량을 증가시켜 파킨슨 질병을 완화 시킬 수 있는 약물 개발에 목표를 두고 있음.

□ 연구 목표대비 연구결과

□ 연구개요
본 연구의 목표는 세포질 (cytosol)에서 합성된 도파민을 빠르게 세포소낭 (vesicle)으로 끌어드리는 VMAT2 (vesicular monoamine trasporter 2)의 활성을 증가시켜 세포질 내에 남아 있게 되는 도파민의 양을 줄임으로써 산화스트레스로 인한 도파민 산화반응을 억제하고, 이로 인해 유발되는 도파민 신경세포의 사멸을 최소화할 뿐만 아니라 세포 소낭 내 도파민 함량을 증가시켜 파킨슨 질병을 완화 시킬 수 있는 약물 개발에 목표를 두고 있음.

□ 연구 목표대비 연구결과
-화합물 library를 이용하여 VMAT2 활성 증가를 나타내는 약물 탐색
임상에서 사용되고 있는 합성물 3400개의 library (clinical library)와 FDA에서 승인되어 사용되고 있는 합성물 1300개의 library (FDA library)를 사용하여 VMAT2 활성 증가 화합물 탐색. 농도의존적 효과를 나타내는 화합물 중에서 Betulinic acid, tazarotene이 선택되었음
-화합물들에 대한 신약 재창출 (Drug Repositioning) 및 활성도 확인
1차년 도에 선택된 화합물에 대한 SAR (Structure-Activity Relationship) 분석을 통한 구조 변경 및 활성 확인. 1차로 betulinic acid를 기본 core structure로 하여 20개 이상의 화합물을 합성 하였지만 유효성을 만족시키는 화합물이 없었음. 2차로 tazarotene을 core structure로 하여 10개 이상의 화합물을 신규 합성하였으나 유효성을 만족시키는 구조물을 확보하지 못하였음.
-VMAT2 단백질 발현 증가 약물 개발을 통한 도파민 신호 조절 연구 (HDACi)
: SH-SY5Y 세포에서 발현 증가되는 약물로 선택된 약물들을 대상으로 실제 실험 동물에서 같은 효능을 보이는 지를 확인. 이를 위하여 BL6 mice를 이용하여 TCH-106 150 mg/kg으로 화합물을 1일, 2일, 4일로 처리하여 실제 뇌의 각 부분에서 VMAT2의 발현이 증가하는지를 확인.
: 앞에서 확인 된 약물들을 대상으로 ADHD (attention deficit hyperactivity disorder)를 나타내는 동물들을 대상으로 forced swimming test 를 수행하여 어느 정도 개선이 되는지를 확인
: TC H-106의 HDACi는 동물 대뇌 피질과 해마 부위에서 VMAT2 단백질 발현 증가를 나타냈으며 이러한 결과는 ADHD 실험동물의 과행동증상을 완화시키는 결과를 확인하였음

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
VMAT2의 활성 조절연구는 도파민 자체 독성에 의한 도파민성 신경세포의 사멸 조절뿐만 아니라 파킨슨 질병 조절에 절대적으로 필요한 연구 주제임.
파킨슨 질환 발병 초기에 사용되는 Mirapex (pramipexole)은 도파민 수용체 작용제로써 추가적인 levodopa를 처치하지 않아도 충분한 도파민 발현을 도와주기 때문에 현재 임상에서 많이 사용 중임. 하지만 이 약물은 초기 환자에서만 사용되고 있으며 세포 보호 기능이 없기 때문에 점차 진행되는 파킨슨 질병에 대한 완화제로써 사용되지는 않음. 세포 보호 기능이 있는 신약재창출 이 부분이 현재 임상에서 사용되는 약물과 본 연구 주제에 의한 약물 개발과의 차이점이라 할 수 있음.
하나의 신약을 개발하기 위해서는 천문학적인 투자비용이 필요하기 때문에 현재 가장 적은 비용으로 빠르게 신약 개발을 할 수 있는 신약재창출 (drug repositioning)이 활용되고 있음. 본 연구에서도 이미 임상이나 FDA에서 승인된 약물을 사용하여 기초적인 약물 안전성이 확보되고 새로운 적응증에 효과가 있는 화합물 구조 골격을 확보하고 이를 기반으로 새로운 저분자 합성 화합물을 확보가 가능함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• (1). 연구의 최종 목표 ... 4
• (2). 연차별 연구의 내용 ... 4
• (3) 연구의 필요성 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• (1) HEK-293T 세포를 이용한 VMAT2 과발현 세포주 구축 ... 5
• (2) VMAT2-HEK 세포에서 FFN206 세포내 흡수 정도 확인 ... 5
• (3) 화합물들에 대한 신약 재창출 (Drug Repositioning) 및 활성도 확인 ... 5
• (4) 도파민과 6-OHDA에 의한 세포 독성에 신규 합성 화합물의 독성 방어 효과 검증 ... 5
• (5) 질환동물 모델을 이용한 효능 연구 ... 6
• (6). 연구결과 ... 6
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 10
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 10
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 11
• 3) 목표 달성 수준 ... 11
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 11
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 12
• (1) 기술적 측면 ... 12
• (2)경제적 및 산업적 측면 ... 12
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 12
• 6. 참고문헌 ... 13
• 끝페이지 ... 13