보고서 정보
주관연구기관 |
생물의약품국 |
연구책임자 |
강석연
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참여연구자 |
김순남
,
오호정
,
김판순
,
김영림
,
이내리
,
김관수
,
김정환
,
김진아
,
조민주
,
이완희
,
김효진
,
서지숙
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2008-12 |
과제시작연도 |
2008 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO201000006558 |
과제고유번호 |
1475004015 |
사업명 |
생물생명공학의약품안전관리 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
혈장분획제제.면역글로불린제제.역가시험법.홍역 항체가.anti-HBs.plasma-derived product.immunoglobulin.potency.measles antibody.anti-HBs.
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초록
▼
생물학적제제의 대표적인 품질관리 시험항목 중 생물학적 활성을 반영하는 역가시험은 제품의 품질뿐만 아니라 유효성을 반영할 수 있는 주요 시험항목이다. 현재 일반 원료혈장을 이용하여 제조되는 면역글로불린제제는 세포배양을 이용한 홍역 항체가 측정법이라는 공통된 역가시험법을 사용하고 있으나, 바이러스와 동물 세포주를 이용한 시험법이기 때문에 시험 원료를 지속적으로 유지.관리하는데 어려움이 있고, 홍역 항체가의 대표성 문제 및 홍역 항체가 측정에 사용되는 국제표준품(NIBSC 97/648, 3rd)의 확보가 어려워 시험법 개선에 대한 요구가
생물학적제제의 대표적인 품질관리 시험항목 중 생물학적 활성을 반영하는 역가시험은 제품의 품질뿐만 아니라 유효성을 반영할 수 있는 주요 시험항목이다. 현재 일반 원료혈장을 이용하여 제조되는 면역글로불린제제는 세포배양을 이용한 홍역 항체가 측정법이라는 공통된 역가시험법을 사용하고 있으나, 바이러스와 동물 세포주를 이용한 시험법이기 때문에 시험 원료를 지속적으로 유지.관리하는데 어려움이 있고, 홍역 항체가의 대표성 문제 및 홍역 항체가 측정에 사용되는 국제표준품(NIBSC 97/648, 3rd)의 확보가 어려워 시험법 개선에 대한 요구가 증대되고 있다. 유럽약전 등의 면역글로불린제제 역가시험법이 B형 간염 항체가 측정법으로 개정됨에 따라 국제 기준에 맞는 시험법 개선의 필요성이 대두되었고, 아울러 2007년도에 확립한 B형 간염 사람면역글로불린 역가시험용 국가표준품(KFDA 08/026)을 활용하여 품질관리를 수행할 수 있도록 역가시험법을 개선하고자 하였다.
일반 혈장을 원료로 하여 제조되는 면역글로불린제제에 대한 선진 외국의 역가시험법을 조사하고, 이 중 B형 간염 표면항원에 대한 항체가(Anti-HBs) 측정법을 이용하여 식약청을 포함한 4개 시험기관에서 공동연구를 수행하였다.
외국의 동향을 조사·연구한 결과, 우리나라, 일본, 미국(미국의 경우 디프테리아 항체가, 폴리오 항체가를 적용하기도 함)에서는 홍역 항체가 측정법을, 영국을 비롯한 유럽, 호주 등에서는 Anti-HBs 측정법을 설정하고 있다. 현재 홍역 항체가 시험에 사용되는 국제표준품의 확보가 어렵고 2007년도에 확립한 B형 간염 사람면역글로불린 역가시험용 국가표준품(KFDA 08/026)을 활용하고자, Anti-HBs 시험의 타당성 검토 및 역가 추이를 확인하기 위해 4개의 공동연구 시험기관에서 예비시험 및 본 시험을 실시하였다.
예비시험에서는 시험대상 검체의 역가 추이를 보고, 본시험에 사용되는 희석배수를 결정하기 위해 4개 시험기관별 서로 다른 3 로트를 1일 1회, duplicate로 2회 시험을 실시하였다.
본시험에서 4개 시험기관이 원혈장 18 로트, 사람면역글로불린 10 로트, 말토즈 첨가 사람면역글로불린(pH 4.25) 20 로트에 대해 1일 1회씩, 1회 시험 시 duplicate로 하여 3회씩 Anti-HBs 시험을 실시한 결과, 원혈장은 0.343 ± 0.093 IU/mL, 사람면역글로불린은 4.731 ± 0.687 IU/mL, 말토즈 첨가 사람면역글로불린(pH 4.25)은 2.363 ± 0.722 IU/mL의 역가를 얻을 수 있었다. 본 연구결과를 토대로 Anti-HBs 측정법의 기준(안)을 마련하였으며, 원혈장의 경우 종류[국내/수입, 성분채혈/회수(전혈유래)]와 출처(헌혈자/매혈자)에 따라 역가가 매우 다양하였고, 완제의약품의 경우 원혈장 역가의 영향을 고려하여 기준(안)은 99% 신뢰수준으로 기준 하한선만 설정하였다. 즉, 기준(안)은 ‘평균 - 3SD’로 계산하여 원혈장의 경우 0.06 IU/mL, 사람면역글로불린의 경우 2.66 IU/mL, 말토즈 첨가 사람면역글로불린(pH 4.25)의 경우 0.19 IU/mL로 제시하였으며, 이 기준(안)은 영국이나 유럽에서 사용하고 있는 기준과 비교했을 때 사람면역글로불린의 경우 32배 이상, 말토즈 첨가 사람면역글로불린(pH 4.25)의 경우 7배 이상 높은 값이다. 본 시험결과를 바탕으로 해당 면역글로불린제제의 역가시험에 사용하기 위한 시험법을 확립하여 표준작업지침서(안)을 마련하였으며, 기준(안)을 바탕으로 고시 개정(안)을 마련하였다.
본 연구결과 2007년도에 제조?확립한 B형 간염 사람면역글로불린 역가시험용 국가표준품을 이용하여 유럽약전 등에 수재된 B형 간염 항체가 측정법으로 면역글로불린제제의 역가시험법을 개선함으로써, 면역글로불린제제의 품질에 대한 신뢰도를 높이고 홍역 항체가 시험에 필요한 국제표준품 의존도를 탈피하고 동시에 국가검정시험 및 제조사의 품질관리가 국제조화 될 것으로 기대된다.
Abstract
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Immunoglobulin manufactured by using normal plasma now applies the common potency test as the anti-measles assay using the cell culture, but it is tough to control and manage raw materials continuously owing to the test method with virus and animal cell bank. In addition, it is difficult to guarante
Immunoglobulin manufactured by using normal plasma now applies the common potency test as the anti-measles assay using the cell culture, but it is tough to control and manage raw materials continuously owing to the test method with virus and animal cell bank. In addition, it is difficult to guarantee the international reference standard(NIBSC 97/648,3rd) for calibrating the anti-measles and causes an issue about the representation of the anti-measles. This is why the demands for improving the test method is increasing. As the Immunoglobulin potency assay in European Pharmacopoeia is updated to the anti-HBs assay, the necessity to improve the test method for the international standard is on the rise. Therefore, the potency test should be improved by utilizing the national standard(KFDA 08/026) for the potency test of Human Hepatitis B Immunoglobulin established in 2007 for the quality control performance.
The potency test in foreign advanced countries about Immunologlobluin manufactured by normal plasma was studied, and by using the Anti-HBs assay, the joint study in four research laboratories including Korea Food and Drug Administration(KFDA) was performed.
As a result of studying foreign trends, the anti-measles assay is set up in South Korea, Japan, and United States(anti-diphtheria and anti-polio is sometimes used), and the anti- HBs assay is set up in England, Europe, and Australia. At present, it is difficult to guarantee the international reference standard(NIBSC 97/648, 3rd) for calibrating anti-measles, and the preliminary and the final examination in four joint research laboratories, in order to utilize the national standard(KFDA 08/026) for the potency test of Human Hepatitis B Immunoglobulin established in 2007, to study the validity of the Anti-HBs test and to confirm the potency trend.
In preliminary examination, the potency trend of lots is studied, and each research laboratory performs tests about three different lots one, duplicates twice, a day in order to decide the dilution factor for the final examination.
In final examination, four research laboratories performed Anti-HBs test three times, which is one a day, duplicate per one test, about Pooled plasma with 18 lots, Human Normal Immunoglobulin with 10 lots, and Human Normal Immunoglobulin in Maltose(pH 4.25) with 20 lots. As a result, the potency was 0.343 ± 0.093 IU/mL in Pooled plasma, 4.731 ± 0.687 IU/mL in Human Normal Immunogloublin, and 2.363 ± 0.722 IU/mL in Human Normal Immunoglobulin in Maltose(pH 4.25).
Based on the study, the criteria draft of the Anti-HBs assay is ready, and in Pooled plasma, the potency is different depending on the source[donor/selling blood] and the type[domestic/import, pheresis/recovered]. In final product, the below limit is established as 99% trust level in the criteria draft considering the potency influence in plasma. In other words, the potency in the criteria draft is suggested as 0.06 IU/mL in Pooled plasma, 2.66 IU/mL in Human Normal Immunoglobulin, and 0.19 IU/mL in Human Normal Immunoglobulin in Maltose(pH 4.25). We suggest that Standard Operate Procedure draft is prepared by establishing the test method for the potency test of the Immunoglobulin, and KFDA's regulation draft is prepared on the criteria draft.
It is expected that the reliability about the quality of Immunoglobulin is improving, the dependence on the international reference standard for the anti-measles test is grown out of, as well as the national lot release test and the quality control of the manufacturer is harmonized, by improving the potency test of Immunoglobulin with the anti-HBs assay.
목차 Contents
- 자체연구개발과제 최종보고서 ...1
- 표지 ...4
- 요약문 ...5
- Summary ...6
- 목차 ...8
- 제1장 연구개발과제의 개요 ...9
- 제1절 연구개발과제의 목표 ...9
- 제2절 연구개발과제의 필요성 ...9
- 제2장 연구개발과제의 국내?외 연구개발 현황 ...11
- 제1절 국내의 연구개발 현황 ...11
- 제2절 국외의 연구개발 현황 ...11
- 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ...12
- 제1절 연구수행 내용 ...12
- 제2절 연구수행 결과 ...13
- 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...21
- 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...23
- 제6장 연구개발과제 연구개발 결과 활용계획 ...24
- 제1절 활용성과 ...24
- 제2절 활용계획 ...25
- 제7장 참고문헌 ...26
- 제8장 첨부서류 ...27
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