세포기질이란 in vivo 혹은 ex vivo 치료목적의 생물공학 의약품을 생산하도록 고안된 미생물, 사람유래 또는 동물유래 세포주로 정의한다. 세포유래 생물공학제제의 질을 저하시키는 원인인 제조공정상 오염이나 불균일한 생산성은 제조공정 중 외부로부터 바이러스, 세균, 마이코플라즈마, 미세먼지 등의 외래 오염원의 혼입에 기인 될 수도 있으나 그 제제를 제조하는데 사용되는 생산세포주 자체의 특성에서 비롯될 수 있다. 이러한 세포기질의 특성이나 이와 관련된 여러 인자들이 제품의 질이나 안전성에 영향을 미칠 수 있으므로 제품의 효과적인
세포기질이란 in vivo 혹은 ex vivo 치료목적의 생물공학 의약품을 생산하도록 고안된 미생물, 사람유래 또는 동물유래 세포주로 정의한다. 세포유래 생물공학제제의 질을 저하시키는 원인인 제조공정상 오염이나 불균일한 생산성은 제조공정 중 외부로부터 바이러스, 세균, 마이코플라즈마, 미세먼지 등의 외래 오염원의 혼입에 기인 될 수도 있으나 그 제제를 제조하는데 사용되는 생산세포주 자체의 특성에서 비롯될 수 있다. 이러한 세포기질의 특성이나 이와 관련된 여러 인자들이 제품의 질이나 안전성에 영향을 미칠 수 있으므로 제품의 효과적인 품질관리를 위해 세포기질에 관련된 적합한 규제와 평가가 이루어져야 한다. 따라서 생물공학의약품이나 생물학적제제를 제조하기 위해 사용되는 동물세포주나 미생물세포주의 기원 및 유래를 조사하고 생산에 사용되는 세포은행들의 제조 및 특성분석에 대한 적절한 표준지침의 제정이 시급한 실정이다. 본 연구에서는 세포기질 및 세포은행에 대한 특성분석을 위한 시험용검체로 재조합 난포자극호르몬 생산 CHO 세포주를 선정하여 마스터 세포은행(Master Cell Bank, MCB), 제조용 세포은행(Working Cell Bank, WCB), 제조조건초과 증식세포(Post-Production cell Bank, PPCB) 등의 세포은행 구축을 완료하였으며, 현재 선진국에서 시행되고 있는 가이드라인을 기초로 세포기질 및 세포은행의 안전성에 대한 적절한 특성분석 시험항목을 설정하였다. 설정된 시험항목 중 형태분석, 성장분석, 목적제품의 발현 등의 확인시험을 자체적으로 실시하였고 동종효소 확인, 발현유전자 확인 등의 기타 확인시험과 미생물 및 마이코플라즈마 시험, 외인성 바이러스 시험, 종 특이적 바이러스 시험, 레트로바이러스 시험 등의 순도시험을 영국의 FDA 인증 세포주 특성분석기관인 Bioreliance 사에 위탁하여 시험 및 분석을 완료하였다. 본 과제에서 시험용검체로 사용된 재조합 난포자극호르몬 생산 세포주는 위의 확인 및 순도시험 결과, 미생물이나 바이러스가 전혀 검출되지 않은 안전한 CHO세포주로 확인되었으며 국내외 가이드라인에서 제시하는 기준에 적합하였다. 이러한 시험결과를 바탕으로 세포기질 특성분석 시험항목, 시험 protocol 및 SOP, 시험결과 및 평가 등의 자료를 작성하였고, 본 연구보고서는 향후 생물공학 의약품의 품질 평가 가이드라인 구축에 반영할 수 있으며 재조합 동물세포주는 물론 사람세포주 및 미생물세포주의 세포기질 평가 및 특성분석에도 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Abstract▼
"Cell substrate" refers to microbial cells or cell lines derived from human or animal sources that possess the full potential for generation of the desired biotechnological/biological products for human in vivo or ex vivo use. The risk of viral contamination is a feature common to all biotechnology
"Cell substrate" refers to microbial cells or cell lines derived from human or animal sources that possess the full potential for generation of the desired biotechnological/biological products for human in vivo or ex vivo use. The risk of viral contamination is a feature common to all biotechnology products from cell lines. Such contamination could have serious clinical consequences and can arise from the contamination of the source cell lines themselves(cell substrates) or from adventitious introduction of virus, bacteria, mycoplasma or particles. Thus, it is well established that the cell substrate and events linked to the cell substrate can affect resultant product quality and safety and, further, that effective quality control of these products requires appropriate controls on all aspects of handling the cello substrate. In this study we selected Chinese hamster ovary(CHO) cell line producing recombinant follicle stimulating hormone(FSH) as a test article for evaluation and characterization of cell substrate and cell bank. We established cell bank system consisting of master cell bank(MCB), working cell bank(WCB) and post-production cell bank(PPCB) and set up test items for cell substrates evaluation and characterization in accordance with FDA or ICH guidances. Three items among identity tests including morphology, cell growth and product expression were conducted in our labs. Other identity tests(isoenzyme analysis, FISH) and the majority of purity tests(microbial contaminant, adventitious virus, specific rodent virus, retrovirus tests) were carried out under GLP regulations in Bioreliance, Scotland. No evidence for the presence of microbial and/or viral contaminants was observed in cell line producing recombinant FSH used as test article, and the test results meet domestic or foreign guidelines. On basis of these experiments, we manufactured the test items, SOPs and data for test result and evaluation. The report of this study may be used in the establishment of quality evaluation guidelines for biotechnological/biological products and also applied to the evaluation and analysis of cell substrates of not only cell lines derived from animal or human sources but microbial cell lines.
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