초록 ▼

동종조혈모세포이식의 전처치로 인하여 발생하는 염증반응이 이식편대숙주질환은 악화시키나 이식편대항백혈병효과를 향상시키는 임상결과를 바탕으로 이식 후 백혈병의 재발을 방지하는 치료기법 개발의 기반을 마련하고자함. 주·부조직항원 불일치 실험 모델에서 전처치의 강도를 달리하였을 경우 고용량에서 종양조직 등 표적 기관으로 allo-reactive T 세포의 이동이 현저히 증가되었으며 이로 인해 이식편대숙주 질환의 중등도는 증가하고 백혈병의 성장은 감소됨을 확인하였음. 염증신호체계가 결여된 Myd88 knock out 마우스를 공여자로 이식을

동종조혈모세포이식의 전처치로 인하여 발생하는 염증반응이 이식편대숙주질환은 악화시키나 이식편대항백혈병효과를 향상시키는 임상결과를 바탕으로 이식 후 백혈병의 재발을 방지하는 치료기법 개발의 기반을 마련하고자함. 주·부조직항원 불일치 실험 모델에서 전처치의 강도를 달리하였을 경우 고용량에서 종양조직 등 표적 기관으로 allo-reactive T 세포의 이동이 현저히 증가되었으며 이로 인해 이식편대숙주 질환의 중등도는 증가하고 백혈병의 성장은 감소됨을 확인하였음. 염증신호체계가 결여된 Myd88 knock out 마우스를 공여자로 이식을 시행한 결과 T 세포에서의 염증신호전달이 이식편대숙주질환 및 재발에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀짐. 표적기관으로 이동하는 세포의 각아형을 분석하였음. 동시에 이식 후 초기 환자의 혈청에서 B cell활성인자와 IL-17의혈청농도의 변화가 이식편대숙주질환 및 백혈병의 재발 발생과도 밀접하게 관련됨을 규명함. 세계최초로 C57BL6 마우스에서 luciferase가 발현되는 형질전환마우스를 개발하여 전처치 강도 증가에 의한 공여자 T 세포의 이동을 입증하였음.

Abstract ▼

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a potentially curative treatment for hematological malignancies. However, underlying disease relapse and graft-versus-host disease (GVHD) are major obstacles. The therapeutic potential of allo-HSCT relies on the graft-versus-leukemia

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a potentially curative treatment for hematological malignancies. However, underlying disease relapse and graft-versus-host disease (GVHD) are major obstacles. The therapeutic potential of allo-HSCT relies on the graft-versus-leukemia (GVL) effect to eradicate residual tumor cells immunologically. In this study, we investigated the relationship of conditioning intensity to GVL effect.
Lethally irradiated (900 vs. 1300 cGy) B6D2F1 (H-2b/d) recipients were transplanted from B6 (H-2b) donors (MHC mismatched allo-HSCT). P815 (H-2d) tumor cells were injected intravenously or subcutaneously on day 1 post-transplantation to generate a GVL model. Tumors in allogeneic mice treated with 1300 cGy exhibited markedly delayed subcutaneous tumor growth in vivo as compared with mice treated with 900 cGy, while intravenous tumor growths were comparable between the two radiation doses. In contrast to spleen, the numbers of CD8 T cells from recipients that had received 1300 cGy were significantly elevated in skin and tumor tissues. Moreover, the fractions of T cells of IFN-γ secreting T cells in tumor tissues but not in spleen were markedly increased. The higher radiation dose (1300 vs. 900 cGy) resulted in significantly enhanced GVL effect against an extramedullary tumor and the alterations in effector T cell trafficking into tumor ti s sue a r e t h e mo s t l i k e l y me ch a n i sm. Cl i n i ca l st u d y sh ows t ha t I L -1 7 le v e ls d u r i n g the peritransplantation period were significantly associated with leukemia relapse after transplantation. A f t e r s t em c e l l t r a n s p l a n t a t i o n b e t w e e n M H C - ma t c h e d b u t mi n o r h i s t o c o mp a t i b i l i t y antigen-mismatched individuals, which is the case in clinic, CD8 T cell response for incompatible minor histocompatibility antigens has been known to cause lethal GVHD. In this study, we studied effects of inflammatory signals on the GVHD severity. B6-> BALB.B system is a well established minor H antigen-mismatched GVHD model and the effects of pre-conditioning, myeloblative (900 cGy) and non-myeloblative (400 cGy) were tested, in terms of survival rate and immune cell infiltration into the target organs of GVHD hosts. The survival rate of GVHD hosts was low under the myeloblative preconditioning than under non-myeloblative preconditioning. Such difference in recipient survival was related to the production of inflammatory cytokines, for exmaple, IL-17, by myeloid inflammatory cells such as macrophage and granulocytes, and was related to the increased infiltration of immune cells to target organs such as liver and lung. When the donor cells were deficient in MyD88 expression, GVHD host survived long and overcame the disease. This increased survival was related to the reduction of CD4 and CD8 T cell activation and infiltration into
target organs. When the recipient lacked MyD88 expression, survival of GVHD host was enhanced, but not as much as when the donor lacked MyD88 expression, suggesting the importance of inflammatory signal in donor cells in determining GVHD survival. In addition, using the splenocytes from luciferase-transgenic mouse as donors, immune activation and infiltration into target organs was found to occur earlier when

목차 Contents

• 표지 ...1
• 제출문 ...3
• 보고서 요약서 ...4
• 요약문 ...5
• SUMMARY ...7
• 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...9
• 참여연구원 현황표 ...13
• I. 총괄연구과제 연구결과 ...14
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...15
• 2. 국내외 기술개발 현황 ...17
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ...18
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...19
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...21
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ...24
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ...24
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ...25
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...26
• 10. 참고문헌 ...26
• II. 제1 세부연구과제 ...27
• 1. 연구개발과제의 목표 ...28
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ...28
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ...29
• 4. 참고문헌 ...41
• III. 제2 세부연구과제 ...43
• 1. 연구개발과제의 목표 ...44
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ...45
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ...46
• 4. 참고문헌 ...69
• IV. 첨부서류 ...70
• 목차 ...71
• 1. 자체평가의견서 ...72
• 2. 실적 증빙자료 ...75
• 3. 기타 첨부서류 ...75