보고서 정보
주관연구기관 |
(주)바이오버드 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2010-11 |
과제시작연도 |
2009 |
주관부처 |
보건복지가족부 Ministry for Health, Welfare and Family Affairs |
과제관리전문기관 |
한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute |
등록번호 |
TRKO201100006496 |
과제고유번호 |
1355060598 |
사업명 |
보건의료기술연구개발 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
지혈제.베트록소빈.뱀독.비임상시험.대량생산.hemostatic agen.batroxobin.snake venom.preclinic test.mass production.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201100006496 |
초록
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Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
필요성: 국내 지혈제 시장은 천연형 배트록소빈으로 만든 지혈제를 전량 수입하여 사용하고 있음. 지속적인 지혈제시장의 증가와 더불어 지혈제의 수입대체 효과를 위한 새로운 지혈제 개발이 필요함.
목적: 효모유래 재조합 배트록소빈의 대량생산 공정을 확립하며, 비임상 시료를 생산하고, 이를 바탕으로 비임상 시험 수행 및 임상시험 승인 준비 임.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위
1. 대량 생산 공정 개발: 연구소에서 50Liter급 fermenter를 이용한 생산 및 정제 스케일에서
Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
필요성: 국내 지혈제 시장은 천연형 배트록소빈으로 만든 지혈제를 전량 수입하여 사용하고 있음. 지속적인 지혈제시장의 증가와 더불어 지혈제의 수입대체 효과를 위한 새로운 지혈제 개발이 필요함.
목적: 효모유래 재조합 배트록소빈의 대량생산 공정을 확립하며, 비임상 시료를 생산하고, 이를 바탕으로 비임상 시험 수행 및 임상시험 승인 준비 임.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위
1. 대량 생산 공정 개발: 연구소에서 50Liter급 fermenter를 이용한 생산 및 정제 스케일에서 비임상 시료생산에 적합한 200Liter급 fermenter로의 전환 및 공정을 개발 함.
2. rBatroxobin의 대량 생산: 대량 생산 공정의 확립을 바탕으로 3 batch이상의 rBatroxobin을 대량 생산하고 생산된 단백질을 column chromatography와 Ultra-filtration, Diafiltration등의 방법으로 정제 최적화를 확립.
2-1. rBatroxobin의 기준 및 시험법 확립: 최종 생산된 rBatroxobin의 물리, 화학적 성질 및 생산품질 관리 등을 통하여 비임상 시료로 사용 할 수 있는 품질이 가능한 지를 확인.
2-2. rBatroxobin의 안정성 시험: 생산된 rBatroxobin의 장기 보존 및 가속 조건하에서의 안정성을 확립.
2-3. rBatroxobin의 유효성 시험:대량 생산, 정제된 배트록소빈의 트롬빈 유사 효소로서의 활성을 가지고 있는지 확인하기 위한 시험으로 in vivo 모델을 이용하여 활성을 측정.
2-4. rBatroxobin의 Master Cell Bank(MCB), Working Cell Bank(WCB) 구축 제조균주의 보관 및 생산균조로서의 지위를 확보하기 위해서 보관균주의 안전성 및 안정성 시험을 동시에 실시하여, 보관용 생산 균주에서부터 배양 정제 과정에서 만들어진 rBatoroxibin이 일관성을 가지고 있음을 증명 하고자 함. 시행하는 항목은 아래와 같으며,
- Host균주의 Genotype - 이종균주의 오염여부 확인시험
- 균주의 성장률 및 성장곡선 - 각종 항생제 저항 여부 확인
- rBatroxobin 구조유전자의 copy 수 - rBatroxobin 구조유전자의 sequence
- 보관균주의 생존율
3. 비임상 독성 시험: in vivo에서 안전성 확보를 위한 시험.
일반독성:랫드 단회 독성, 4주 반복+2주 회복 시험
비글 최대 내성 용량 시험, 2주 반복 시험, 4주 반복+2주 회복 시험
유전독성:복귀돌연변이 시험, 염색체이상시험, 소핵시험
면역독성: 항원성 시험
안정성약리시험: 중추신경계, 호흡기계, 심혈관계
4. ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) 및 PK(pharmacokinetics) 시험: 재조합 배트록소빈의 체내에서의 흡수, 분포, 대사, 분비를 확인하기 위한 시험과 약물동태를 확인하기 위한 동물시험.
5. IND(Investigational New Drug) 서류 준비 및 신청: 독성시험 및 안정성, 유효성 등의 자료를 바탕으로 임상시험 신청을 위한 준비 작업
Ⅲ. 연구개발결과
1. 대량생산 공정 개발: 기존 50Liter급에서 200Liter급 fermenter를 이용한 대량 생산 공정 및 정제 방법확립.
2. 재조합 배트록소빈의 대량 생산: 3 Batch로 56,000 NIH unit이상 생산 (임상용량으로 56,000명분)
2-1. 기준및 시험법 확립
2-2. 장기보존시험과 가속시험으로 안정성 확립
2-3. 랫드 모델과 진단기계를 이용한 유효성 확인
2-4. MCB, WCB구축
3. 비임상 독성시험, ADME및 PK 시험으로 안전성 확인
4. IND신청을 위한 consulting업체 제휴 및 신청 서류 준비
Ⅳ. 연구개발결과의 활용계획
1. 재조합 배트록소빈을 이용한 국내 개발 지혈제의 임상시험
천연형 배트록소빈의 지혈제가 아닌 재조합 단백질 기술의 배트록소빈을 이용한 지혈제의 개발을 통한 임상 시험 실시.
2. 국내 시장에 지혈제 판매
임상시험을 통해서 안전성 및 효능을 확인 한 후, 국내 시장에 판매. 전량 수입에 의존하던 지혈제 시장에 진출하여 수입대체 효과를 얻을 예정임.
3. 중국, 인도등 신흥 개발국가에 지혈제 수출
신흥 개발국가들의 지혈제 시장이 매년 10% 이상씩 상승. 천연형 배트록소빈의 생산 특성상 싸고 동등한 효능의 재조합 배트록소빈은 대량 생산이 가능함으로 이들 국가에 진출이 용이함.
Abstract
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Purpose: Hemostatic agents are widely used in surgery and Batroxobin, a most used drug among them, was extracted and purified from snake venom as thrombin-like enzyme. Our goal is to develope recombinant Batroxobin (rBatroxobin) purified from Pichia pastoris as hemostatics. We massively produced rec
Purpose: Hemostatic agents are widely used in surgery and Batroxobin, a most used drug among them, was extracted and purified from snake venom as thrombin-like enzyme. Our goal is to develope recombinant Batroxobin (rBatroxobin) purified from Pichia pastoris as hemostatics. We massively produced recombinant Batroxobin. We proposed the pre-clinical study, stability test, and efficacy study of recombinant batroxobin as hemostatics.
Contents
1. 200Liter fermenter production of recombinant batroxobin.
2. Purify and stability, efficacy test of recombinant batroxobin.
3. pre-clinical study of recombinant batroxobin.
4. ADME(Adsorption, Distribution, Metabolism and Excretion) and PK(Pharmacokinetics).
5. IND(Investigative New Drug) approval.
Results
1. We massively produced and purified recombinant batroxobin(3 batch).
2. Establish the CMC, stability, efficacy and MCB(master cell bank), WCB(working cell bank) of recombinant batroxobin.
3. pre-clinical study(toxicity, ADME and PK) of batroxobin showed no toxicity.
4. Documentation and Preparation of pre-clinical study to approve IND.
Expected Contributions
1. Mass production of recombinant batroxobin as a hemostatics.
2. Replacement of mostly imported natural batroxobin.
3. Global marketing of recombinant batroxobin.
목차 Contents
- 1. 겉표지 ...1
- 2. 제출문 ...3
- 3. 보고서 요약서 ...4
- 4. 요약문 (한글) ...5
- 5. 요약문 (영문) ...7
- 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...8
- 7. 참여연구원 현황표 ...14
- II. 총괄연구과제 연구결과 ...15
- 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...16
- 2. 국내외 기술개발 현황 ...17
- 3. 연구개발과제의 추진체계 ...21
- 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...25
- 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...50
- 6. 향후 연구성과 추진 계획 ...51
- 7. 연구개발결과의 파급효과 ...51
- 8. 연구개발결과의 활용계획 ...52
- 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...52
- 10. 참고문헌 ...52
- IV. 첨부서류 ...53
- 목차...54
- 1. 자체평가의견서 ...55
- 2. 실적 증빙자료 ...58
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