[보고서]고지혈증치료제인 statin계 약물의 약효 조절 기전 연구

송임숙

[국가R&D연구보고서] 고지혈증치료제인 statin계 약물의 약효 조절 기전 연구
Drug Efficacy Controlling Mechanism(s) of Cholesterol Lowering Agents, Statins 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	인제대학교 Inje University
연구책임자	송임숙
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2012-06
과제시작연도	2011
주관부처	교육과학기술부
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO201300018245
과제고유번호	1345153563
사업명	신진연구지원사업
DB 구축일자	2013-09-21

초록 ▼

본 연구는 고지혈증 치료제인 스타틴계 약물의 약효를 조절하는 주요 인자를 발굴 및 이의 조절 기전연구 및 약효조직 중 스타틴계 약물 농도 예측을 목적으로 수행되었으며, 다음의 성과를 도출하였다.
• 스타틴계 약물의 기질성 평가 : 주요 스타틴계 약물인 simvastatin, pravastatin, pitavastatin, fluvastatin, rosuvastatin, atorvastatin 등에 대하여 간조직에 가장 많이 발현되어 있는 두 수송계인 OATP 및 NTCP가 스타틴계 약물의 간조직 중으로의 수송에 관여하는지 평가하였을 때, simvastatin을 제외한 rosuvastatin, pravastatin, pitavastatin, fluvastatin, atorvastatin의 경우, OATP1B1을 매개하여 세포내로 능동수송됨을 확인함. rosuvastatin, pravastatin, pitavastatin, atorvastatin의 경우, NTCP을 매개하여 세포내로 능동수송되었으나, fluvastatin 과 simvastatin의 경우에는 NTCP의 기질이 아님을 확인함.
• 관여하는 두 수송계의 유전적 변이의 수송활성 연구 및 유전적 변이의 인종차 비교: OATP1B1*15의 유전적 변이에 의한 세포내 약물농도의 변화를 측정하였을 경우, 약물에 따라 세포내농도변화가 다름을 확인하였으며, 농도변화의 순서는 rosuvastatin> pitavastatin> atorvastatin=pravastatin>> fluvastatin=simvastatin 순이었음. NTCP*2의 유전적 변이에 의한 세포내 약물농도의 변화를 측정하였을 경우, 약물에 따라 세포내 농도변화가 다름을 확인하였으며, 농도변화의 순서는 rosuvastatin>atorvastatin>pitavastatin=pravastatin=fluvastatin=simvastatin 순이었음.
• 한국인 인간 간조직 중의 약물 수송계의 발현양 측정: 한국인 간시료 32개로부터 NTCP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1의 mRNA 발현량을 realtime PCR을 이용하여 측정한 결과, 시료간발현량의 개체차가 매우 크며, 평균 발현량은 OATP1B1> NTCP >> OATP1B3 > OATP2B1의 순서로 발현되어 있음을 확인하였음.
• 유전적 변이 및 발현에 의한 세포내 약물 농도 변화 측정: 2종 이상의 수송계를 동시에 발현하였을 경우, 유전적 변이에 의한 스타틴계 약물의 세포내 농도의 변화를 측정하고, 이로부터 수송계 수송활성에 대한 기여도를 결정함. 즉, 간세포 중 피타바스타틴의 농도는 NTCP보다 OATP1B1에 의하여 조절되며, OATP1B1의 유전적 변이형에 의하여 조절됨. 간세포 중 아토바스타틴과 로수바스타틴은 OATP1B1과 NTCP에 의하여 모두 영향을 받으며, OATP1B1의 유전적 변이형인 *15에 의하여 감소된 세포중 농도는 NTCP*2 변이에 의하여 증가하게 되므로, 아토바스타틴과 로수바스타틴의 경우에는 관련되어 있는 두 수송계의 발현량과 유전적 변이를 모두 고려하여야 함.

목차 Contents

일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
목 차 ... 2
Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3
Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4
1. 연구과제의 개요 ... 4
2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 11
5. 연구결과의 활용계획 ... 13
6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 13
Ⅲ. 연구성과 ... 14

표/그림 (13)

표 Uptake of (A) 30 nM estrone-3-sulfate, (B) 1 μM rosuvastatin, (C) 1 μM pravastatin, (D) 1 μM pitavastatin, (E) 1 μM atorvastatin, (F) 1 μM fluvastatin, and (G) 1 μM simvastatin by oocytes overexpressing OATP1B1 wild-type (OATP1B1*1a) and its variant (OATP1B1*15).
표 Concentration dependence of the uptake of rosuvastatin, pitavastatin, and atorvastatin in oocytes over-expressing OATP1B1-measured in a concentration range of 1 - 200 μM of each substrate.
표 Uptake of (A) 30 nM estrone-3-sulfate, (B) 1 μM rosuvastatin, (C) 1 μM pravastatin, (D) 1 μM pitavastatin, (E) 1 μM atorvastatin, (F) 1 μM fluvastatin, and (G) 1 μM simvastatin by oocytes overexpressing NTCP wild-type (NTCP*1) and its variant (NTCP*2).
표 Concentration dependence of the uptake of rosuvastatin, pitavastatin, and atorvastatin in oocytes over-expressing NTCP measured in a concentration range of 1 - 200 μM of each substrate.
표 Determination of functional variants of OATP1B1, *1a, *1b, *5, and *15 by pyrosequencing. The expected and observed pyrograms for OATP1B1*1a, *1b, *5, and *15 variants are shown.
표 Determination of functional variants of NTCP, c.190G>A (A64T) and c.800C>T (S267F) by pyrosequencing. The expected and observed pyrograms for c.190G>A (A) and c.800C>T (B) variants are shown.
표 Distribution of functional variants of NTCP gene in different populations
표 Relative mRNA level of NTCP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 in 32 livers of Korean origin
표 Distribution of functional variants of OATP1B1 gene in different populations
표 Simultaneous expression of NTCP and OATP1B1 was confirmed by western blot analysis
표 Simultaneous expression of NTCP and OATP1B1 was confirmed by membrane localization of NTCP and OATP1B1 transporters
표 Uptake of (A) 300 nM taurocholate and (B) 30 nM estrone-3-sulfate by oocytes over-expressing NTCP*1 alone, OATP1B1*1a alone, NTCP*1 + OATP1B1*1a, NTCP*2 + OATP1B1*1a, NTCP*1 + OATP1B1*15, and NTCP*2 + OATP1B1*15.
표 Uptake of (A) 1 μM rosuvastatin, (B) 1 μM pitavastatin, and (C) 1 μM atorvastatin by oocytes over-expressing NTCP*1 alone, OATP1B1*1a alone, NTCP*1 + OATP1B1*1a, NTCP*2 + OATP1B1*1a, NTCP*1 + OATP1B1*15, and NTCP*2 + OATP1B1*15. Data represent the mean ± SD from eight independent experiments.

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