초록 ▼

1. Rafts/caveolae level과 drug resistance의 상관관계 규명:
• 약제 민감성 세포와 약제 내성세포에서 rafts/caveolae level과 이를 구성하는 cholesterol의 양, caveolin-1 및 cholesterol 합성효소인 HMGCR의 발현을 비교한 결과 약제 내성세포에서의 증가된 rafts/caveolae level과 cholesterol 양이 drug-resistance에 관여함을 알 수 있었음.
• 암세포의 microenvironment인 hypoxia 조건에서 raft

1. Rafts/caveolae level과 drug resistance의 상관관계 규명:
• 약제 민감성 세포와 약제 내성세포에서 rafts/caveolae level과 이를 구성하는 cholesterol의 양, caveolin-1 및 cholesterol 합성효소인 HMGCR의 발현을 비교한 결과 약제 내성세포에서의 증가된 rafts/caveolae level과 cholesterol 양이 drug-resistance에 관여함을 알 수 있었음.
• 암세포의 microenvironment인 hypoxia 조건에서 rafts/caveolae level과 cholesterol 양이 증가되어 drug resistance에 관여함을 확인함.
2. Rafts/caveolae 변형에 의한 drug resistance 조절과 기전 규명:
• 항암제 저항성 세포주는 lipid rafts양이 높게 나타났다. 또한, 항암제 저항성의 주된 인자로 보고된 MDR(ABC transfoter) protein의 발현양이 현저하게 높았으며 약제를 세포 밖으로 efflux하는 MDR의 기능으로 doxorubicin의 세포내 축적 또한 현저히 낮게 나타남.
• MDR protein은 lipid rafts에 존재하는 것으로 확인되어 lipid rafts/caveolae는 항암제 저항성 획득에 있어서도 밀접한 연관이 있는 것으로 본 연구결과 확인됨.
• Cholesterol depletion agent인 MbCD 뿐만 아니라 lipid rafts modulator, Rp1은 lipid rafts를 modulation하여 doxorubicin에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 나타남.
• Cholesterol과 유사한 구조를 가지는 Rp1은 doxorubicin 뿐만 아니라 paclitaxel, actinomycin D 다양한 약제에 대하여 항암제 저항성을 저해하여 약제 민감성을 현저히 증가시켰으며, 이는 이상의 결과는 Rp1에 의해 lipid raft에 존재하는 MDR의 locoalization이 non-rafts로 shift됨과 동시에 항암제에 의해 증가된 MDR의 발현양이 감소되는 것으로 확인되었으며 MDR로 인해 감소된 세포내 약제축적량 또한 다시 증가되어 세포사멸을 유도하였음.
• Cholesterol 합성을 저해하여 lipid raft를 modulation하는 Simvastatin 또한 항암제 저항성을 현저히 감소시키는 것으로 확인함.
3. Cancer stem cells inhibitor인 salinomycin에 의한 약제내성 극복 기전 규명:
• cancer stem cells (CSCs)의 특성중 하나인 multi-drug resistance이기 때문에 CSCs inhibitor인 salinomycin을 처리하여 multi-drug resistance를 극복하는 기전을 규명하였음.
• 약제 민감성 세포인 OVCAR-8보다 약제 내성 세포인 OVCAR-8/DXR에서 salinomycin에 의한 세포성장 억제가 뚜렷했으며, 이것은 기존의 항암제와 CSCs target 약물의 combination 처리에 의해 보다 효과적인 항암치료 가능함을 보여줌.
• salinomycin에 의해 stat3의 활성, cyclin D1 및 Skp2의 단백질양이 감소와 CDK inhibitor인 p27Kip1의 증가를 통해 G1 pahse에서의 cell cycle arrest 유도 되었으며, survivin 감소에 의한 apoptosis가 유도됨을 확인함으로써, 약제내성세포에서 salinomycine에 의한 세포성장 억제 기전을 규명하였음.
4. Doxorubicin항암제가 HMG-CoA Rreductase의 발현 저하로 세포사멸을 일으키는 novel pathway 규명:
• 현재 항암제로 사용중인 doxorubicin은 본실험결과 cholesterol 합성에 관여하는 HMG-CoA Rreductase의 발현뿐만 아니라 세포내 cholesterol level을 저해하는 것으로 나타남.
• Cholesterol의 합성을 저해하는 doxorubicin은 lipid rafts의 변형을 가져왔으며 HMG-CoA Reductase의 저해제인 simvastatin과 doxorubicin의 동시처리는 doxorubicin의 효과를 극대화시켰음.
• Doxorubicin처리에 있어서 cholesterol 첨가로 doxorubicin에 의한 세포사멸의 효과가 저해되었으며 doxorubicin에 의한 lipid rafts의 변형 또한 회복되는 것으로 나타났으며, 이때 cholesterol의 첨가는 세포내 doxorubicin의 축적 또한 저해하였음.

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목 차 ... 3
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 4
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 6
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 8
• Ⅲ. 연구성과 ... 9