초록 ▼

연구의 목적 및 내용
암은 유전체 불안정성으로 인한 질병이다. 본 연구는 가족력이 있는 유방암 환자에게서 돌연변이로 발견되어 클로닝 된 암 억제인자 BRCA2 연관 암 발생을 모델로, BRCA2의 결손으로 유도되는 유전체 불안정성을 분석하여 염색체 이상과 암 발생기작 간의 상관관계를 밝히고자 하였다. 연구의 내용은 다음과 같았다.
1. 암 억제인자 BRCA2에 의한 세포분열체크포인트 조절기작 규명과 이에 대한 동물모델 분석을 통해 염색체 분리 과정의 오류와 암 발생간의 상관관계, 세포 분열 체크포인트의 오류, 이수배수체에

연구의 목적 및 내용
암은 유전체 불안정성으로 인한 질병이다. 본 연구는 가족력이 있는 유방암 환자에게서 돌연변이로 발견되어 클로닝 된 암 억제인자 BRCA2 연관 암 발생을 모델로, BRCA2의 결손으로 유도되는 유전체 불안정성을 분석하여 염색체 이상과 암 발생기작 간의 상관관계를 밝히고자 하였다. 연구의 내용은 다음과 같았다.
1. 암 억제인자 BRCA2에 의한 세포분열체크포인트 조절기작 규명과 이에 대한 동물모델 분석을 통해 염색체 분리 과정의 오류와 암 발생간의 상관관계, 세포 분열 체크포인트의 오류, 이수배수체에 의한 암 발생과정을 규명하였다 (EMBO J. 2009; Dev Cell 2012).
2. BRCA2가 텔로미어의 항상성 유지에 필요하다는 연구 결과로 텔로미어 이상으로 유도되는 유전체 불안정성과 암 발생과정 간의 상관관계를 밝히고 (J. Biol. Chem. 2012), 암 세포가 어떠한 방식으로 Alternative lengthening of Telomere (ALT)와 같은 텔로미어 유지기작을 획득하여 무한히 분열할 수 있는 능력을 갖게 되는지 밝혔다 (manuscript in preparation).
연구결과
1. BRCA2에 의한 세포분열체크포인트 단백질 BubR1의 아세틸화 조절 기작을 규명하였다(Dev. Cell 2012). BRCA2 결손 세포에서 보여지는 이수배수체는 BRCA2에 의한 세포분열 체크포인트 단백질 BubR1의 아세틸화 조절기능에 기인한 것임을 규명하였다. 뿐만 아니라 BRCA2에 의한 세포분열조절기작이 기능하지 못하는 동물모델 (Knock-In, Transgenic mouse)들을 제작, 분석하여 염색체 분리 과정의 오류와 암 발생간의 상관관계를 규명하고 이를 이용하여 세포 분열 과정의 보전이 잘못되면 암이 발생함을 규명하였다 (Dev Cell 2012; J. Cell Biol. in press). 마우스 모델을 이용한 연구를 통해 염색체 불안정성의 특징을 보이는 암의 발생 기작이 세포 분열 문제에 의한 것이라는 사실을 입증하여 암 발생과정을 이해하는데 중요한 새로운 관점을 제시하였다. 나아가, 본 연구진은 세포분열 보전 연구를 위해 마우스 모델과 더불어 zebrafish 모델을 구축하여 개체수준에서의 연구 프레임을 확고히 하였다. 그 결과, 주요 세포분열조절인자인 Plk1 (Dev. Biol. 2010)과 Aurora A의 기능을 (FEBS J. 2013) 개체 수준에서 규명하였다.
2. BRCA2에 의한 텔로미어 안정성 유지기작을 규명하였다. BRCA2 결손으로 유도되는 텔로미어 이상과 이로 유도되는 염색체 불안정성의 분자적 원인을 규명하였다. BRCA2 결손으로 인한 텔로미어의 이상이 BRCA2가 텔로미어 복제의 안정성을 유지하는데 필수적이기 때문임을 규명하였다. BRCA2의 결손은 암 발생과정 초기에 텔로미어의 이상을 통해 유전체 불안정성을 가중화시켜 암 발생과정을 가속화시킴을 밝혔다 (J. Biol. Chem. 2012). 나아가, BRCA2의 결손이 ALT 기작을 유도하는 것을 c. elegans를 모델로 입증하였다 (submitted).
BRCA2의 결손은 암 발생과정 후기에 ALT의 발생 확률을 증가시켜 암 세포가 텔로미어 길이 유지기작을 획득하게 하며 암 세포의 특징인 무한 분열을 가능하게 함을 밝혀내었다. 암 발생 과정 시기, 상황에 따라 다르게 나타나는 BRCA2 에 의한 텔로미어 유지기작은 BRCA2의 결손에 의한 암 발생과정에 대한 이해뿐만 아니라 전반적인 암 발생과정에서의 텔로미어 유지기작에 대한 새로운 관점을 제시하게 되었다.
연구결과의 활용계획
본 연구는 암 억제인자 BRCA2의 세포분열체크포인트 조절기작과 텔로미어 유지기작 규명을 통해 세포분열조절 문제와 텔로미어 문제의 암 발생과정과의 상관관계를 규명하였다는 점에서 의미가 있다. 연구 결과는 임상적 예후 인자 개발과 측정 지표로 활용될 가능성을 제시하였으며 (Brit. J. Cancer 2010; Dev. Cell 2012; Int. J. Gyn. Cancer 2012), 이는 암 발생과정을 이해하는데 그치는 것이 아니라 암 세포를 표적으로 하는 항암제 개발에 주요한 타겟을 제공하고 있다.

Abstract ▼

Purpose& contents
Cancer is a disease of genetic instability. Mutations in key regulatory genes required for the maintenance of genome integrity increases the mutability of genome, hence can initiate tumorigenesis. The inactivation of BRCA2 tumor suppressor promotes early onset cancer with severe

Purpose& contents
Cancer is a disease of genetic instability. Mutations in key regulatory genes required for the maintenance of genome integrity increases the mutability of genome, hence can initiate tumorigenesis. The inactivation of BRCA2 tumor suppressor promotes early onset cancer with severe chromosomal instability (CIN), suggesting that BRCA2 is a key protector of genetic integrity. Our research is focused on elucidating the relationship between chromosome instability and tumorigenesis.
1. Defining the role of BRCA2 in controling SAC mechanism by analysing the generated mouse model (EMBO J. 2009; Dev Cell 2012): 1) the relationship between chromosome missegregation and tumorigenesis 2) the consequences of SAC 3) tumorigenesis due to aneuploidy
2. Defining the role of BRCA2 in telomere maintenance (J. Biol Chem. 2012) and the mechanism of alternative lengthening of telomere (ALT) in cancer cells (manuscript in preparation).
Result
1. Identifying the underlying mechanism of BRCA2-dependent BubR1 acetylation during mitosis (Dev. Cell 2012): Our research identified aneuploidy exhibited in BRCA2-deficient cell is due to defects in BRCA2 dependent BubR1 acetylation. We have generated mouse models by using knock-in technique and transgenic technique. With generated mouse models we identified the relationship between chromosome missegregation and tumorigenesis (Dev Cell 2012; J. Cell Biol, in press).
Based on our mouse model studies, it can be suggested that chromosome instability may act as a driving fore of initiating cancer which is resulted from cell division defects. Further more, our research group also established Zebrafish model system to study cell cycle mechanism and published works on defining the role of Plk1 (Dev. Biol. 2010) and Aurora A (FEBS J. 2013) in mitosis.
2. Defined the mechanism of telomere homeostasis maintenance by BRCA2 (J. Biol. Chem. 2012): We have defined the molecular mechanism of telomere defects and chromosome instability when BRCA2 is deficient. In order to maintain telomere homeostasis, the role of BRCA2 is crucial as BRCA2 is involved in telomere replication. When BRCA2 is deficient, chromosome instability gets severe and tumorigenesis is accelerated (J. Biol. Chem. 2012). Further more, we demonstrated that defective BRCA2 induces ALT mechanism in C. elegans model system (submitted). Our study provides the general understanding of tumorigenesis induced by BRCA2 deficient condition. The telomere maintenance mechanism by BRCA2 varies depends on when and where the cancer is first initiated.
Expected Contribution
Our research will provide better understanding of the tumor suppressive function of BRCA2, providing the fundamentals for development of the new ‘targeted therapy’.
In the course of our study, new mouse models for human genetic instability disease will be generated, which will be utilized as an in vivo models for elucidating the tumorigenesis mechanism induced by CIN. These animal models can be used for screening and validating anti-cancer drugs. Furthermore, newly defined BRCA2 function in mitosis will bring up the identification of novel molecular marker and help developing the prognostics and prognosis schemes (Brit. J. Cancer 2010; Dev Cell 2012; Gyn. Cancer 2012).

목차 Contents

• 도약연구사업 최종보고서(평가용) ... 1
• 목차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• I. 연구개발과제의 개요 ... 7
• II. 국내외 기술개발 현황 ... 9
• III. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
• IV. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 19
• V. 연구결과의 활용계획 ... 24
• VI. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 27
• VII. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 28
• VIII. 참고문헌 ... 29
• IX. 연구성과 ... 30