초록 ▼

본 과제는 “세포 증식의 조절에 있어서 Hippo pathway의 역할 규명을 통하여 Hippo 신호전달의 이상에 의해 유발되는 암의 therapeutic target 의 제공”이라는 최종연구목표 아래 연구가 수행되어졌음. 본 과제를 통하여 아래 3 가지의 세부 주제에 관련된 연구가 수행되었음.
1. Merlin과 Wnt 의 co-receptor인 LRP6와의 interaction이 Hippo pathway 미치는 영향 및 기전 규명
: Wnt에 의해 ① Arf1/6 activation → ② PIP5K activatio

본 과제는 “세포 증식의 조절에 있어서 Hippo pathway의 역할 규명을 통하여 Hippo 신호전달의 이상에 의해 유발되는 암의 therapeutic target 의 제공”이라는 최종연구목표 아래 연구가 수행되어졌음. 본 과제를 통하여 아래 3 가지의 세부 주제에 관련된 연구가 수행되었음.
1. Merlin과 Wnt 의 co-receptor인 LRP6와의 interaction이 Hippo pathway 미치는 영향 및 기전 규명
: Wnt에 의해 ① Arf1/6 activation → ② PIP5K activation → ③ PIP2의 level 증가 → ④ PAK activation → ⑤ Merlin phoshorylation → ⑥LRP6 phosphorylation → Wnt signal transduction. 이라는 연구 결과를 확보하여 논문의 투고 준비 중 임.
2. NLK에 의한 YAP의 phosphorylation 이 세포 증식에 미치는 영향 및 기전 규명
Cell density가 낮은 상태에서는 NLK가 YAP의 Ser-128을 phosphorylation 시켜서 핵내에 유지하게 함으로써 YAP mediated target gene의 발현을 조절함. 하지만 cell density가 높아지게 되면 unknown signal에 의해 NLK의 level이 감소하게 되고, Lats에 의해 YAP의 Ser-127이 phosphorylation 되어 핵 밖으로 나가서 14-3-3 protein과 결합하여 degradation 됨. 이는 Hippo signaling에 의한 cell proliferation의 조절에서 NLK가 novel regulator로 작동한다는 사실을 규명하여 논문의 투고 준비 중 임.
3. PRMT1에 의한 Axin의 methylation 조절 기전 규명
Wnt signaling의 key regulator인 Axin이 protein arginine methyl-transferase와 결합하고 in vivo와 in vitro에서 Axin을 methylation 시킬 수 있다는 사실을 확인하였음. 이러한 결과는 암의 발병에 중요한 역할을 하는 Wnt signaling의 새로운 조절 기전을 제시하는 것으로 Oncogene (SCI IF=6.373)에 본 과제의 지원을 명기하고 publish 하였음.
4. Wnt signaling의 전달 과정을 전체적으로 review하여 Biochemical Journal (SCI IF=4.897)에 본 과제의 지원을 명기하고 publish 하였음.

Abstract ▼

We have performed this project under the aim of "Identify therapeutic targets for cancers by studying mechanism for the role of Hippo signaling pathway in the regulation of cell proliferation.". Followings are 3 major topics we have focused on.
1. Study biological meaning of the interaction of Me

We have performed this project under the aim of "Identify therapeutic targets for cancers by studying mechanism for the role of Hippo signaling pathway in the regulation of cell proliferation.". Followings are 3 major topics we have focused on.
1. Study biological meaning of the interaction of Merlin and LRP6, a co-receptor of Wnt. We have reached to following conclusion and are preparing for a paper in high impact journal.
: Arf1/6 acivation by Wnt → PIP5K activation → increase PIP₂ level→PAK activation→Merlin phoshorylation→LRP6 phosphorylation→Wnt signal transduction to downstream.
2. Regulation of cell proliferation by NLK mediated phosphorylation of YAP.
In the low cell density, NLK causes phosphorylation of Ser128 of YAP which leads to nuclear localization of YAP. Nuclear YAP enhances the expression of target genes, which promotes cell proliferation. However, in high cell density, the level of NLK is reduced by unknown mechanism and Lats can phosphorylate. The phosphorylated YAP on Ser127 is exported to cytoplasm and degraded by interaction with 14-3-3 protein, which in turn blocks the expression of YAP mediated genes involved in cell proliferation. Overall, our data suggest that NLK is a novel regulator of cell proliferation by controlling YAP phosphorylation. Currently we are preparing a manuscript for these findings.
3. Regulation of Axin methylation by PRMT1
We have found that PRMT1 interacts with Axin, a key negative regulator of Wnt signaling, and methylates Axin in vitro and invivo. These findings are important because PRMT1 can be a therapeutic target for the cancers caused by mis-regulation of Wntsignaling. We published this work in Oncogene (SCIIF=6.373)with acknowledgement of this grant.
4. We reviewed whole process of Wnt signal transduction and published a paper in Biochemical Journal (SCIIF=4.897)with acknowledgement of this grant.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
• Project Summary ... 5
• 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• (1) 연구개발의 최종목표 ... 6
• (2) 연구개발의 필요성 ... 6
• (3) 연구개발대상 기술의 연구동향 ... 7
• 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 10
• 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 10
• 3.1. Merlin과 Wnt 의 co-receptor인 LRP와의 interaction이 Hippo pathway 미치는 영향 및 기전규명 ... 10
• 3.2. Hippo components인 WW45, Mob1 및 Merlin과 Wnt components인 LRP, Dvl, Axin 과의 interaction에 여부 및 의한 cellular localization의 변화 조사 ... 17
• 3.3. NLK에 의한 YAP의 phosphorylation 이 세포 증식에 미치는 영향 및 기전 규명 ... 17
• 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 23
• (1) Merlin을 통한 Wnt 와 Hippo signaling 간의 cross-talk ... 23
• (2) NLK에 의한 Hippo signaling의 조절 ... 23
• (3) PRMT1이 Wnt signaling의 novel regulator 임을 발굴함 ... 23
• 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 24
• (1) 연구성과 총괄 ... 24
• (2) 연구성과 상세내역 ... 25
• (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 26
• 6. 연구과제의 활용계획 ... 26
• (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 26
• (2) 연구성과의 활용계획 ... 26
• 7. 참고문헌 ... 27
• 8. 첨부서류 ... 28
• 끝페이지 ... 29