초록 ▼

1. 만성신장병의 동물모델에서 단백뇨 등의 신장 손상 발생이전의 단계부터 EMT 및 endo-MT와 같은 신장 세포 표현형 변이가 관찰됨.
2. 이러한 EMT 현상은 in-vitro 실험 모델에서도 관찰되었는데 indoxyl sulfate, uric acid, TGF-β 등은 신장 상피세포의 snail/slug 활성화를 통한 E-cadherin 합성을 줄이고 ubiquitination에 의한 분해를 증가 시키는 기전으로 EMT를 유도함.
3. 혈관내피세포의 endo-MT는 VE-cadherin 합성의 감소, 세포내 칼슘

1. 만성신장병의 동물모델에서 단백뇨 등의 신장 손상 발생이전의 단계부터 EMT 및 endo-MT와 같은 신장 세포 표현형 변이가 관찰됨.
2. 이러한 EMT 현상은 in-vitro 실험 모델에서도 관찰되었는데 indoxyl sulfate, uric acid, TGF-β 등은 신장 상피세포의 snail/slug 활성화를 통한 E-cadherin 합성을 줄이고 ubiquitination에 의한 분해를 증가 시키는 기전으로 EMT를 유도함.
3. 혈관내피세포의 endo-MT는 VE-cadherin 합성의 감소, 세포내 칼슘 농도의 증가, 활성산소족의 형성 등과 동반되어 나타나며 각각을 target으로 한 치료에 의해 완화되는 양상을 보임.
4. MDCK cell의 in-vitro cyst 형성에도 EMT가 관여하며 paricalcitol은 cyst 형성을 감소시킴.
5. PRX II K/O 마우스에서 streptozotocin에 의한 당뇨병 유발시 8주에서부터 신장의 EMT/endo-MT 현상이 관찰되며 항산화제 치료로 완화됨.
: 1단계 연구 결과 신장병 발생의 조기기전으로서 신장세포의 표현형 변이의 의의를 확인할 수 있었으며 이를 target으로 한 치료의 효과도 일부 확인된 상태임. 2단계 연구에서는 1단계에서 도출된 therapeutic target에 대한 기전 분석 실험과 cell network에 대한 실험이 수행될 예정임.

Abstract ▼

This study was conducted for the development of novel therapeutic strategies in chronic kidney disease (CKD), the unmet needs in clinical area of nephrology. Based upon recent evidences supporting the key role of phenotype transition of renal residential cell in the development or aggravation of CKD

This study was conducted for the development of novel therapeutic strategies in chronic kidney disease (CKD), the unmet needs in clinical area of nephrology. Based upon recent evidences supporting the key role of phenotype transition of renal residential cell in the development or aggravation of CKD, we specifically aimed to 1.
define the significance of cell phenotypic transition as an early, reversible mechanism of CKD, 2. investigate the molecular mechanism of cell plasticity of endothelial and epithelial cells, 3. establish the method for assessing phenotypic transformation and/or endothelial-epithelial network, 4. establish renal cell tracer mouse, 5. explore a significance of endothelial-epithelial network as an early, key mechanism of renal disease progression in CKD and 6. verify the efficacy of therapy targeting cell transition and/or endothelial- epithelial network in the kidney. As an outcome of 3-year-research, we characterized the pattern of phenotype transition, especially epithelial-tomesenchymal transition (EMT) and endothelial-to-mesenchymal transition (Endo-MT) in different types of animal models of CKD including remnant kidney, aging rats, hyperuricemic rats, diabetic mouse and Fabry mouse. We also defined the mechanism of EMT and/or endo-MT with an investigation of intracellular signal transduction pathways responsible for each cell types exposed to different stimuli. In terms of establishment of optimal experimental condition, we developed new animal model which enabled us to trace endothelial, epithelial and mesenchymal cells in the kidney as well as novel cell culture systems including 3D- and co-culture systems. We are also investigating the effect of therapies targeting EMT/endo-MT on progression of CKD in animal model of diabetic nephropathy and polycystic kidney disease. With further mechanistic analysis of current data and additional experiment by collaborative research of M.D. and Ph.D, we expect to unearth the novel target for new drugs or other types of intervention for protect the kidney from renal deterioration in next few years.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• CONTENTS ... 7
• 목차 ... 8
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 9
• 1-1절. 연구개발의 목적; 만성 신장병 연구의 중요성 및 신장병 발생의 새로운 기전 ... 9
• 1-2절. 연구개발의 필요성 ... 12
• 1-3절. 연구개발의 범위 ... 12
• 1-4절. 연구개발 추진체계 및 방법 ... 13
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 14
• 2-1절. 국내외 관련 분야에 대한 기술개발현황 ... 14
• 2-2절. 연구결과가 국내외 기술개발현황에서 차지하는 위치 ... 15
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 16
• 1. 만성 신장병 발생 기전에 관한 연구 : 세포 표현형 변이의 중요성 ... 16
• 2. 만성 신장병 모델에서 EMT 발생의 in-vivo 소견 ... 16
• 3. 신장병 발생 및 악화의 기전으로서 EMT 발생의 의의 : in-vitro 소견 ... 17
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 28
• (1) 연구개발의 최종목표 ... 28
• (2) 연차별 연구개발 목표 및 내용 ... 29
• (3) 계획대비 달성도 (선정 시 제시된 연구목표) ... 30
• (4) 위 연구목표(총연구기간)에서 중요도 순으로 4∼5개 목표 추출 및 가중치 부여(총연구기간)에서 중요도 순으로 4∼5개 목표 추출 및 가중치 부여(세부연구목표는 5개를 넘을 수 없으며, 총괄과제의 경우 세부과제의 내용을 포함하여 작성) ... 31
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 32
• 1. 당해연도 활용계획 ... 32
• 2. 활용방법 ... 32
• 3. 차년도 이후 활용계획 ... 32
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 33
• 제7장 연구시설.장비 현황 ... 34
• 제8장 참고문헌 ... 35
• 끝페이지 ... 36