초록 ▼

연구의 목적 및 내용
기존 ROS1 저해제의 medical unmet needs인 Blood Brain Barrier (BBB) 통과가 가능하고, 기존치료제에 저항성을 가지는 ROS1 돌연변이체를 동시에 저해할수 있는 ROS1 inhibitor의 선도물질을 Lead optimization 과정을 거쳐 신약 후보물질로개발 하고자 함.

연구개발성과
< 정량적 성과 >
- 국내특허 출원 1건

< 정성적 성과 >
▶ROS1 fusion 과발현 동물모델의 확립
- BaF3 세포주에 ROS1

연구의 목적 및 내용
기존 ROS1 저해제의 medical unmet needs인 Blood Brain Barrier (BBB) 통과가 가능하고, 기존치료제에 저항성을 가지는 ROS1 돌연변이체를 동시에 저해할수 있는 ROS1 inhibitor의 선도물질을 Lead optimization 과정을 거쳐 신약 후보물질로개발 하고자 함.

연구개발성과
< 정량적 성과 >
- 국내특허 출원 1건

< 정성적 성과 >
▶ROS1 fusion 과발현 동물모델의 확립
- BaF3 세포주에 ROS1-Fusion(12종)을 과발현시켜 만든 암세포주를 이용 동물모델 확립
- ROS1-Fusion gene을 가지고 있는 폐암 세포주를 이용한 동물모델 확립
▶최적화한 lead혹은 candidate compound의 in vitro 효능검증 세포사멸능력 검증
- Lead optimization과정에서 도출된 화합물의 세포사멸 능력 검증
▶최적화한 lead혹은 후보물질의 in vivo 효능검증
- Lead optimization과정과 최종 후보물질의 ROS1 과발현 동물모델에서의 효능 검증
▶ROS1 G2032R 돌연변이 저해능 검증 및 in vivo 효능검증
- Lead 및 최종 후보물질의 G2032R (Crizotinib 저항성 돌연변이)에 대한 저해능 검증 및 in vivo 효능검증
▶뇌전이암 모델에서의 in vivo 효능검증
- 폐암세포주를 뇌에 직접 주입하여 전이암모델을 만든후 저해제 효능검증
▶ROS1 저해제 합성 및 최적화 연구
- 분자설계를 활용한 최적화
- NKRR-0137, 0191 유도체 합성
- 새로운 scaffold 탐색 및 SAR(구조-활성) 연구
▶PK 및 초기 독성 평가
- rat & mouse PK, CYP inhibition/hERG binding assay/patch clamp/유전독성평가
- 본과제 수행을 통해 fusion gene을 이용한 저해제 탐색 플랫폼을 구축함
- fusion gene의 암화기능을 확인할 수 있는 동물실험 플랫폼 구축
- 화학연구원과의 협업을 통해 새로운 신약후보물질 발굴완료
- 국내 신약개발의 중요한 플랫폼 구축
- 국내 정밀의료 개발을 위한 협업시스템 구축

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
본 연구과제를 통하여 BBB 통과가 가능하고 돌연변이체도 동시에 저해할 수 있는 ROS1 inhibitor를 성공적으로 개발하였고,향후 후속 연구를 통해 현재 medical unmet need인 ROS Fusion 뇌전이암 환자들과 Crizotinib 내성환자를 모두 치료할 수 있는 최선의 항암제를 제공할 수 있음

( 출처 : 요약문)

Abstract ▼

Results
▶Development of ROS1-overexpressed animal model
- Development of ROS1-overexpressed BaF3 and xenograft model
- Development of NSCLC ROS1 xenograft model
▶Test efficacy of ROS1 inhibitor in vityro
- Confirmation of cell death activity of ROS1 lead compounds.
▶In vivo efficac

Results
▶Development of ROS1-overexpressed animal model
- Development of ROS1-overexpressed BaF3 and xenograft model
- Development of NSCLC ROS1 xenograft model
▶Test efficacy of ROS1 inhibitor in vityro
- Confirmation of cell death activity of ROS1 lead compounds.
▶In vivo efficacy test of lead and candidate compounds of ROS1 inhibitors
- Efficacy test of ROS1 lead and candidate compounds in ROS1 xenograft model
▶Development of ROS1 inhibitor for G2032R mutation
- In vivo efficacy test of ROS1 inhibitor for G2032R mutant form
▶in vivo efficacy test in metastatic brain tumor model
▶Drug synthesis for lead optimization
- Molecular modeling for the lead optimization
- NKRR-0137, 0191 derivative synthesis
- Test for the new scaffold and SAR research
▶Test for the PK and toxicity
- rat & mouse PK, CYP inhibition/hERG binding assay/patch clamp/cytogenetic toxicity

( 출처 : SUMMARY )

목차 Contents

• 표지 ... 1최종보고서 ... 2요약문 ... 3SUMMARY ... 4목차 ... 51. 연구개발과제의 개요 ... 6 1-1. 연구개발 목적 ... 6 1-2. 연구개발의 필요성 ... 62. 국내외 기술개발 현황 ... 93. 연구수행 내용 및 결과 ... 124. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 22 4-1. 목표달성도 ... 22 4-2. 관련분야 기여도 ... 255. 연구결과의 활용계획 ... 256. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 267. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 288. 참여연구원 현황 ... 289. 기타사항 ... 2910. 참고문헌 ... 29끝페이지 ... 29