초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
당뇨병성 콩팥질환(diabetic nephropathy: DN)은 그 심각성에도 불구하고 현재 renin-angiotensin system (RAS) 억제제를 제외하면 DN에 대한 예방 및 치료제가 없을 뿐 아니라, 모든 당뇨 환자가 RAS 억제제에 반응을 하지 못함. 본 성과확산 연구에서는 RAS 억제와는 다른 새로운 MOA를 갖는 DN 치료 약제를 개발하기 위하여, i) 국내에서 개발한 경구투여가 가능한 A3 아데노신 수용체(A3AR) 길항제가 DN의 동물실험 모델에서 효과가 있는지와 그 효능이 기

□ 연구의 목적 및 내용
당뇨병성 콩팥질환(diabetic nephropathy: DN)은 그 심각성에도 불구하고 현재 renin-angiotensin system (RAS) 억제제를 제외하면 DN에 대한 예방 및 치료제가 없을 뿐 아니라, 모든 당뇨 환자가 RAS 억제제에 반응을 하지 못함. 본 성과확산 연구에서는 RAS 억제와는 다른 새로운 MOA를 갖는 DN 치료 약제를 개발하기 위하여, i) 국내에서 개발한 경구투여가 가능한 A3 아데노신 수용체(A3AR) 길항제가 DN의 동물실험 모델에서 효과가 있는지와 그 효능이 기존의 RAS 억제제만큼 우수한지를 검색하고, ii) 당뇨환자의 소변내 아데노신 활성도가 신손상의 정도와 상관관계가 있는지를 조사하여 A3AR 길항제의 임상적용 가능성을 제시하고, 나아가 iii) 좀 더 효능과 효력이 우수한 유도체를 합성함과 동시에 iv) 후보 A3AR 길항제의 예비 독성을 평가하여, 전임상 후보물질 1종을 도출하였음

□ 연구결과
• 제2형 당뇨모델인 db/db 생쥐에서 A3AR 길항제 LJ-2698은 용량의존적으로 신장 손상을 억제 하였고, LJ 10 mg/kg/day 12주간 투여는 losartan 1.5 mg/kg/day의 치료 효능과 유사하였음
• 제1형 당뇨모델인 streptozotocin에 의한 당뇨 생쥐에서도 LJ 10 mg/kg/day 12주간 투여는 losartan 1.5 mg/kg/day의 치료 효능과 유사하였고, 두 약물의 병요투여는 좀 더 큰 치료효과를 보였임
• 당뇨 환자 소변의 아데노신대사체는 단백뇨 발현 이전부터 증가하여 악화되는 단백뇨와 양의 상관관계를 보임. 즉, 소변내 아데노신대사체는 DN의 조기 바이오마커가 될 수 있는 가능성을 시사함
• 당뇨 동물모델에서의 콩팥 조직 및 당뇨환경에 노출된 배양 사구체 족세포에서도 A3AR 수용체의 상향조절이 관찰되어, 단백뇨와 A3AR의 상관성을 시사함
• 다양한 Truncated 4’-thionucleosides 유도체 및 truncated 4’-oxonucleosides 유도체를 합성하여 human A3AR에 대한 선택적 친화력과 고포도당/고FFA에 의한 염증반응 억제 IC50 평가
• 예비 PK 및 독성 시험을 수행하여 경구흡수율 99.9%의 안전한 후보 A3AR 길항제 도출
• 기술이전 1건, 석사 1인 배출(2017년 2월), SCI 논문 2편 투고 준비

□ 연구결과의 활용계획
• RAS 억제제로 치료되지 않는 당뇨 환자를 치료할 수 있는 글로벌 혁신신약으로 발전될 수 있는 기초자료로 활용
• 이전된 기술이 성공하게 되면, DN 치료에 있어서 현재 표준 약물인 RAS 억제제와 다른 MOA를 갖는 first-in-class A3AR 길항제의 국내 개발에 따른 DN 치료제 글로벌 시장(약 2.5조원)으로의 신시장 창출
• 신약개발사업 활성화에 따른 일자리 창출 및 배출된 약과학 석사는 신약개발에 참여
(출처:요약문 5p)

Abstract ▼

□ Purpose& contents
In the previous study, we found that a newly developed potent, selective, species-independent, and orally active A3 adenosine receptor (A3AR) antagonist not only blocked the development of tubulointerstitial fibrosis but also attenuated the progression of renal fibrosis using

□ Purpose& contents
In the previous study, we found that a newly developed potent, selective, species-independent, and orally active A3 adenosine receptor (A3AR) antagonist not only blocked the development of tubulointerstitial fibrosis but also attenuated the progression of renal fibrosis using unilateral ureteral obstruction (UUO)-induced renal fibrosis model (TRL3) and suggest that this A3AR antagonist may become a novel therapeutic modality for renal interstitial fibrosis. In this study, we aim to develop 1~2 A3AR antagonist candidates for preclinical study through investigating therapeutic efficacy of A3AR on experimental diabetic nephropathy model, structure-activity relation study, and pharmaco-kinetic study (TRL4 & 5).

□ Result
• LJ-2698, an A3AR antagonist, inhibited kidney injury in db/db mice in a dose-dependent manner, in which dose of 10 mg/kg/day showed optimal inhibition in diabetic kidney milieu.
• The efficacy of LJ-2698 was not significantly different from losartan in ameliorating diabetic kidney injury in both T1DM and T2DM mice.
• Urinary adenosine increased before the onset of microalbuminuria in human diabetes and had a good positive correlation with the progression of kidney injury, suggesting urinary adenosine may become a novel early biomarker of diabetic kidney injury.
• In diabetic mice kidney and podocytes cultured under diabetic milieu, A3AR were upregulated.
• Synthesized truncated 4’-thionucleosides derivatives and truncated 4’-oxonucleosides derivatives were determined IC50 using the inhibition of palmitic acid-induced MAP-1 upregulation in tubular epithelial cells.
• PK profile data and preliminary toxicity data showed 99.9% BA and lack of in vitro and in vivo toxicity.

□ Expected Contribution
• LJ-2698 exerted high affinity and selectivity in A3AR of both human and murine species, offering its potency to be further developed as a clinical drug.
• Similar efficacy of LJ-2698 as losartan with respect to the inhibition of diabetic kidney injury suggest LJ-2698 can be developed as an alternative agents against diabetic nephropathy.
(출처:SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 9 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 19 5. 연구결과의 활용계획 ... 20 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 20 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 20 8. 참고문헌 ... 21 9. 연구성과 ... 23 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 26 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 26 12. 기타사항 ... 26별첨1 ... 27끝페이지 ... 28