초록 ▼

연구의 목적 및 내용
악성 림프종은 주로 B세포의 비정상적인 발생, 분열 및 분화에 기인한다. 악성 림프종 중에서도 특히 미만성 거대B세포 림프종 (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL)은 전 세계적으로 가장 흔한 림프종의 한 종류로 비호지킨 림프종의 40%~50% 정도를 차지하지만 예후가 좋지 않고 재발 가능성이 높으며 표적 치료제가 한정되어 있어 새로운 치료제 개발을 위한 후보군의 발굴이 절실한 실정이다. 또한, genome sequencing을 통해 악성 면역세포의 유전자 활성패턴을 분석하고

연구의 목적 및 내용
악성 림프종은 주로 B세포의 비정상적인 발생, 분열 및 분화에 기인한다. 악성 림프종 중에서도 특히 미만성 거대B세포 림프종 (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL)은 전 세계적으로 가장 흔한 림프종의 한 종류로 비호지킨 림프종의 40%~50% 정도를 차지하지만 예후가 좋지 않고 재발 가능성이 높으며 표적 치료제가 한정되어 있어 새로운 치료제 개발을 위한 후보군의 발굴이 절실한 실정이다. 또한, genome sequencing을 통해 악성 면역세포의 유전자 활성패턴을 분석하고 다양한 유전적 변이에 관한 연구가 일부 진행되고 있지만, NF-kB 경로를 포함한 재발 돌연변이의 분자기작 연구는 아직도 미해결의 분야로 남아있다.
본 연구는 상기의 중요한 문제점들을 해결하고자 기존의 축적된 라이브러리 제조기술을 바탕으로 악성 림프종을 치료할 수 있는 최적의 후보군을 확보하여 그 기능을 밝혀내고, 더 나아가 미만성 거대 B세포 림프종을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 치료제 개발을 위한 후보군 발굴을 연구목적으로 한다.

연구개발성과
미만성 거대 B 세포 림프종은 분자병리학적 특성에 따라 활성 B 세포형(activated B cell like type)과 배중심(germinal center like type)형으로 구분할 수 있으며, NF-kB 신호전달 경로가 주된 기능을 담당하고 있다. 본 연구에서는 1) NF-kB 신호전달을 통하여 비정상적인 B 세포의 증식과 활성이 유발되고, 림프종을 가속화 시키는 새로운 암유전자를 발굴하고, 2) 이를 모니터링 할 수 있는 리포터 시스템을 개발하며, 3) 선행연구를 통해 확보한 후보군 중에서 활성 B 세포형 림프종에서 발견된 BCL10 단백질 돌연변이의 작용기작을 밝혀 향후 치료제 개발로 실용화하기 위한 가능성을 확인하고자 다음과 같은 연구를 수행하였다.
1) 인간의 open reading frame (ORF) 라이브러리 제조
2) NF-kB reporter system 개발
3) 활성 B 세포형 림프종에서 작용하는 BCL10 돌연변이 분자기작
악성 림프종 환자 500 명의 유전자 분석 데이터를 기반으로 인간 유전자 라이브러리 구축 및 screening 을 통하여 후보군을 확보하였다.

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
1. 미만성 거대 B 세포 림프종 유발에 관여하는 발암 유전자의 돌연변이 후보군을 확보하여 향후 새로운 분자표적 치료제 개발 경쟁에서 최상의 우위를 선점할 수 있다.
2. 림프종 세포 생존에 필수적인 타켓의 기작을 밝힘으로 향후 drug screening 을 통해 확보된 신약의 임상적용까지 연계될 수 있다.
3. B 세포 기원 림프종 환자의 새로운 진단 마커로 활용할 수 있는 가능성을 제시할 수 있어 본 과제의 활용 범위는 매우 광범위것이다.
4. 본 연구를 통하여 생명공학 분야 최상위급 학술논문과 특허를 기대할 수 있다.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose& Contents
The study of cancer genomics using genome-scale sequencing can identify oncogenes and tumor suppressors, discover molecularly and clinically distinct cancer subtypes and predict the response to therapy. Analysis of the coding genome of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) has i

Purpose& Contents
The study of cancer genomics using genome-scale sequencing can identify oncogenes and tumor suppressors, discover molecularly and clinically distinct cancer subtypes and predict the response to therapy. Analysis of the coding genome of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) has identified various genetic mutations in the ABC or GCB molecular subtypes. Notably, ABC DLBCLs have recurrent activating mutations involving the canonical NF-kB pathway. Although an oncogenic role for constitutive NF-kB activity has been demonstrated in ABC DLBCL, the molecular mechanisms of various oncogenic mutations are still elusive. To understand the pathogenesis of DLBCL, our laboratory used high-throughput exome and transcriptome sequencing of more than 500 DLBCL biopsies. This proposal aims to identify and characterize oncogenes that drive malignant processes in DLBCL by drawing on the large set of somatic mutations that were uncovered by these efforts, using biochemical approaches and well-established model systems and techniques.

Results
1) Generation of a human open reading frame (ORF) library in an inducible retroviral vector containing lymphoma-derived mutant alleles.
- A subset of recurrent mutations in DLBCL will have oncogenic functions.
2) Development of cell-based reporters to determine the function of putative oncogenes
- The subset of oncogenic mutations in DLBCL that activate NF-kB can be identified using an EGFP NF-kB cell-based reporter system
3) Develop NF-kB reporter DLBCL cell lines
4) Investigate the biology of recurrent Bcl10 mutants in ABC DLBCL
- Mutations in BCL10 are gain-of-function and contribute to the pathogenesis of ABC DLBCL.

Expected Contribution
1) Investigating these lymphoid pathways provides opportunities for the development of targeted therapies for lymphoid cancers
2) Future clinical trials supported by this project aim to develop combinatorial drug therapy, based on molecular mechanisms of drug action that we have identified
3) Pioneered the use of gene expression profiling to define clinically distinct lymphoma subtypes and to create molecular predictors of survival

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• CONTENTS ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발 과제의 개요 ... 8
• 1-1. 연구개발 목적 ... 8
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 1-3. 연구개발 범위 ... 8
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 9
• 2-1 국내외 기술개발 및 시장(제품) 현황 ... 9
• 2-2 국내외 기술개발현황에서 차지하는 위치 ... 11
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
• 3-1. 연구개발 추진전략 및 방법 ... 11
• 3-2. 연구개발 추진체계 ... 12
• 3-3. 연구개발 추진일정 ... 12
• 3-4. 연구개발성과 ... 13
• 3-4. 연구결과 ... 13
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 14
• 4-1. 목표달성도 ... 14
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 15
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 16
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 17
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 18
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 18
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 18
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 18
• 11. 기타사항 ... 18
• 12. 참고문헌 ... 19
• 별첨 ... 21
• 끝페이지 ... 63