초록 ▼

연구의 목적 및 내용
● hERG assay 결과 및 약물의 체내 동태, in vivo에서의 결과를 모두 활용한 평가 모델의 개발
● 개발된 모델을 활용한 심혈관계 안전성 시험 decision tree 제시
● 최종적으로 hERG assay의 IC50값과 약물의 PK parameter 값만으로도 in vivo에서의 QTc 변화율 결과를 예측 가능한 모델을 개발함. 또한, 개발한 최종 모델을 이용하여, 신약 개발 과정에 도움이 될 수 있는 신뢰성 있는 새로운 QT 연장 평가를 위한 비임상 시험 decision tree

연구의 목적 및 내용
● hERG assay 결과 및 약물의 체내 동태, in vivo에서의 결과를 모두 활용한 평가 모델의 개발
● 개발된 모델을 활용한 심혈관계 안전성 시험 decision tree 제시
● 최종적으로 hERG assay의 IC50값과 약물의 PK parameter 값만으로도 in vivo에서의 QTc 변화율 결과를 예측 가능한 모델을 개발함. 또한, 개발한 최종 모델을 이용하여, 신약 개발 과정에 도움이 될 수 있는 신뢰성 있는 새로운 QT 연장 평가를 위한 비임상 시험 decision tree를 제안함.

연구결과
● QT 연장 증후군 예측 모델 개발을 위한 20종의 시험 약물 선정
● 시험 약물의 약물동태 시험 수행을 위하여 20 종의 시험 약물의 실험 동물에서의 혈중 약물 농도 분석법을 개발함.
● 20종의 시험 약물을 각각 실험동물 (기니픽)에게 투여한 뒤 시간에 따른 각 약물의 혈중 농도의 변화를 측정함.
● 각 약물의 혈중 농도 데이터를 이용하여 noncompartmental analysis를 수행하여 각 약물의 약물동태 파라미터를 산출함
● 20종의 시험 약물을 각각 실험 동물에게 투여한 뒤 시간에 따른 QTc 간격의 변화를 측정함.
● 측정된 시간에 따른 QTc 간격의 변화를 이용하여 약물동력 파라미터를 얻음.
● 실험 동물에서 수행한 20종 약물의 PK/PD 실험을 통해 얻은 파라미터를 이용하여 hERG IC₅₀값과 약물의 노출 (AUC_t, C_max)를 고려하여 약물에 의한 최대 QTc 간격의 변화율을 예측할 수 있는 모델을 개발함.
● 개발된 모델을 바탕으로 QT 연장 평가를 위한 비임상시험 decision tree를 제안함.

연구결과의 활용계획
● 본 연구는 세계 최초로 hERG assay 값과 PK parameter을 고려하여 in vivo에서의 QTc 간격 변화율을 예측할 수 있는 예측 모델을 개발 제안 함으로써, 국내외의 심혈 관계 부작용 안전성 평가법을 보완할 수 있음.
● 본 연구를 통해 얻은 QT 연장 예측 모델을 활용하여, hERG assay 결과와 약물의 PK parameter 값을 넣어줌으로써, in vivo에서의 약물에 의한 QTc 간격의 변화율을 예측하여 약물 개발 비용과 시간을 줄여주고 신뢰성있는 결과를 도출하는데 사용할 수 있음.
● 본 연구에서 최종 제안하는 decision tree를 신약 개발 과정 중 심혈관계안전성 평가에 새로운 평가 방법으로 제안할 예정임.

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose& contents
● Development of prediction model using hERG assay results, in vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics parameters of drug
● Proposing new cardiovascular safety test decision tree using developed model
● Finally, develop a in vivo QTc interval prediction model using hERG

Purpose& contents
● Development of prediction model using hERG assay results, in vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics parameters of drug
● Proposing new cardiovascular safety test decision tree using developed model
● Finally, develop a in vivo QTc interval prediction model using hERG assay IC50 and PK parameters of drug. And using final prediction model, propose a decision tree that can be used in nonclinical test of new drug development process

Result
● Selection of 20 drugs for developing QT prolongation prediction model
● Development of plasma concentration determination method of 20 drugs in guinea pig.
● Measurement of plasma concentration of 20 drugs after administered each drug to guinea pig.
● Estimation of PK parameters by non-compartmental analysis using plasma concentration data of each drug
● Measurement of changed QTc interval of 20 drugs after adminsterd each drug to guinea pig.
● Estimation of PD parameters using changed QTc interval after dosing.
● Intergration of PK/PD paramters and data of 20 drugs and development of maximum delta QTc interval prediction model considering hERG IC₅₀ value and exposure of drug (AUC_t, C_max)
● Proposing decision tree for evaluating QT prolongation in nonclinical study.

Expected Contribution
● This research developed the first model for predicting maximum delta QTc interval considering hERG assay value and PK parameters. This prediction model can improve the evaluation method of cardiovascular safety test
● Becuase our final prediction model predicts maximum delta QTc interval considering hERG assay results and PK parameter of drug, time and coast of new drug development can be reduced.
● The new decision tree which proposed from our study, can be used as a new evaluation tool in cardiovascular safety test.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 11
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 12
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 27
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 27
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 28
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 28
• 8. 참고문헌 ... 29
• 9. 연구성과 ... 30
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 34
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 34
• 12. 기타사항 ... 34
• 별첨1 : 대표연구성과 ... 35
• 별첨2 : 세부 목표 관련 증빙 ... 50
• 끝페이지 ... 50