초록 ▼

핵심기술
· 세포주기 조절 단백질인 CDK의 활성 저해를 통해 암세포의 성장을 탁월하게 저해하는 글로벌 유방암 치료제 후보물질 AGM-130

최종목표
· 공공기관 (GIST) 개발기술인 최적화된 인디루빈 유도체 표적 항암 후보 물질(AGM-130)의 선행연구결과를 바탕으로 안전성, 약물동력학을 포함한 신뢰성 자료 확보를 위한 임상 1상 시험을 수행 완료함

· 적응증 확대를 위한 후속물질의 발굴 및 검색을 통해 기술 가치 증대 및 글로벌 제약기업으로의 기술수출을 추진함

개발내용 및 결과

핵심기술
· 세포주기 조절 단백질인 CDK의 활성 저해를 통해 암세포의 성장을 탁월하게 저해하는 글로벌 유방암 치료제 후보물질 AGM-130

최종목표
· 공공기관 (GIST) 개발기술인 최적화된 인디루빈 유도체 표적 항암 후보 물질(AGM-130)의 선행연구결과를 바탕으로 안전성, 약물동력학을 포함한 신뢰성 자료 확보를 위한 임상 1상 시험을 수행 완료함

· 적응증 확대를 위한 후속물질의 발굴 및 검색을 통해 기술 가치 증대 및 글로벌 제약기업으로의 기술수출을 추진함

개발내용 및 결과
[주관기관 : 애니젠(주)]
❐ 임상 0상 (임상 마이크로도징) 시험 수행을 통한 CDK 표적 항암 후보물질 AGM-130의 약물 동력학 연구 완료
1) 임상 0상 시험용 AGM-130 원료 및 임상용 완제의약품 생산 완료
2) 임상 0상 시험계획 승인 (식약처)
3) 임상 0상 시험 수행을 통한 사람에서의 AGM-130 약물 동력학 자료 확보 (서울 성모병원)
· 건강한 성인 남성 6명 대상으로 AGM-130의 마이크로도징 후 약동학적 특성 및 안전성 평가 실시하여 사람에게 첫 투여하는 FIH(first-in-human) 임상 연구를 위해 보다 근거 있고 안전성이 확보된 첫 투여용량(starting dose)와 투여량 증가 설정(dose escalation scheme)을 위한 결과를 확보함

[AGM-130 임상 0상 (마이크로도징)]
❐ 임상 1상 시험 수행을 통한 AGM-130의 내약성 및 안전성 연구(저용량)
1) 임상 1상 시험용 AGM-130 완제의약품 생산 완료
· 임상용 AGM-130 원료의약품 대량합성에 따른 합성연구보고서와 시험제조 기록서를 완성하였으며 임상 1상 수행을 위한 AGM-130 완제의약품의 생산을 완료함

2) 임상 1상을 위한 CRO (임상수탁기관), 임상시험 실시기관 (임상 site), 검체분석기관 (PK lab) 선정
· 신약 후보 물질 AGM-130의 내약성, 안전성, 약물동태학 등을 평가하기 위해 임상시험 실시기관 (화순 전남대병원)과 약물동태학 분석기관 (바이오코아)을 선정함

3) 임상 1상 시험계획 승인 (식약처)
· 임상 CRO 선정 (메디헬프라인(주), 바이오코아(주))을 통해 식약처 및 임상시험 실시기관 (화순 전남대병원 IRB)의 임상 1상 시험계획 승인을 받음

4) AGM-130의 저용량 (코호트 1~3) 투여 완료
· 스크리닝을 통해 기준에 적합한 대상자를 선정하여 등록
· 임상시험 기관 : 화순 전남대병원
· 투여용량: 0.25, 0.5, 1.0 mg/kg 정맥주사

5) 임상시험 혈액샘플 분석을 통한 약물동태학적 분석 완료
· 약물동태학적 분석 결과: AGM-130의 누적은 일어나지 않는 것으로 판단되었으며, 의미 있는 대사의 유도나 억제 등도 관찰되지 않음

6) AGM-130의 저용량 (코호트 1~3) 투여에 따른 안전성 및 내약성 평가 완료
· 코호트 1~3의 투여 용량에서 증량 결정에 영향을 미칠 만한 안전성에 대한 이슈는 없었으며, AGM-130 주성분의 안전성 및 내약성 측면에서 문제가 없음을 확인함
· 용량 제한독성 판정 기준에 해당하는 대상자는 없었음

7) AGM-130 저용량 (코호트 1~3) 투여 중간보고서 작성 완료
· 약물동태학적 분석 보고서 완료 (가톨릭대 임동석 교수)
· 안전성, 내약성 평가 완료 (화순 전남대병원 조상희 교수)

❐ 임상 1상 시험 수행을 통한 AGM-130의 내약성 및 안전성 연구 (고용량)
1) 임상 1상 고용량 (코호트 4~5) 투여를 위한 시험계획서 (PROTOCOL) 작성 완료
· 바이오코아(주), 화순 전남대병원 전문가의 공동 논의를 통한 코호트 4~5 임상시험 계획서 작성 완료
· 주요 변경사항: 주당 투여 횟수 및 검사 항목, 바이오마커 분석 등 (체중 측정, 방문일자 오차범위, 실험실적 검사항목, 약물동태학적 실험검체 채취)
· 바이오마커 분석을 통한 AGM-130 효능의 분자적 예측
· AGM-130 바이오마커 후보군 선정 (바이오코아(주))

2) AGM-130 임상 1상 고용량 (코호트 4~5) 투여 시험 계획 승인
· 임상 1상 시험 계획변경 승인 (식약처)
· 임상 1상 심사위원회 (IRB) 승인 (화순 전남대병원)

3) AGM-130 임상 1상 고용량 (코호트 4~5) 시험 진행 중
· 안전성, 내약성 및 약물동태학적 분석 예정

4) AGM-130 임상 1상 시험 결과보고서 도출 예정
· 임상시험 완료 후 통계적 처리 및 분석 예정 (바이오코아, 가톨릭대)
· 임상시험결과보고서 (CSR; clinical study report) 작성 예정 (임동석 교수)
· 약물동태학적 평가 및 종양평가를 통한 약물동태와 효능의 관계 분석

[AGM-130 임상 1상 시험]
❐ AGM-130 기술사업화를 위한 기술마케팅 수행
1) 글로벌 제약사 1:1 비즈니스 컨설팅
- 글로벌 제약사중의 Sanofi, Roche, Johnson & Johnson사, Merck사 아시아 지역 마케팅 담당자와 컨설팅을 통해 기술의 우수성을 인정받음
- BioLineRX, 동아ST, Harbour BioMed Therapeutics Limited측에 AGM-130 non-confidential data 및 SMK (sales marketing kit) 제공 (2016 BIO-EUROPE)
- Eli Lilly (Meenakshy Lyer, 책임연구원), CASI pharmaceuticals(Michael Yu, 개발이사), 한미약품측에 AGM-130 기술 소개 (2017 BIO-EUROPE spring)

2) 기술수요처 발굴 및 자료 송부
- Sanofi (China) (2014.07)
- BiocurePharm (한국) (2014.12)
- Sanofi (US) (2014.11)
- Yakult (Japan) (2015.04)
- 유한양행 (2014.07)
- LG 생명과학 (2014.12)
- Neptunus Group (China) (2016.01)
- 광동제약 (2016.05)
- 대웅제약 (2017.05)

3) 국내외 전시회 참가
- Bio KOREA 2015 (2015.04, COEX)
- CPhI Japan 2015 (2015.04, Tokyo 일본)
- Bio KOREA 2016 (2016.03, COEX)
- CPhI Japan 2016 (2016.04, Tokyo 일본)

4) 기술거래 극대화를 위한 컨설팅을 위한 MOU 체결 및 네트워킹
- ㈜ 스마트애비뉴 (2015. 5. 26): ‘특허기술거래컨설팅 개별지원’ (한국발명진흥회)을 위해 업무 제휴를 통해 특허기술거래컨설팅 수행

- Inception Science (USA) - Dr. Peppi Prasit (2016. 2. 8): AGM-130 프로젝트에 대한 피드백, 연결 가능한 다국적 제약사와 벤처투자사 소개

-Versant Ventures, (Switzerland) - Dr. Gianni Gromo (2016. 2. 1): AGM-130 프로젝트에 대한 피드백, 연결 가능한 다국적 제약사와 벤처투자사 소개

5) AGM-130 특허 등록 및 출원
- AGM-130 물질특허가 3개국 (미국, 일본, 유럽)에서 등록 완료되었고, AGM-130 용도특허가 국내외 5개국 (미국, 일본, 유럽, 중국, 한국)에 출원 완료되었음

6) AGM-130 CAS (Chemical Abstracts Service) 번호 등록
- AGM-130 국제일반명 (INN) 신청시 필수조건이며, AGM-130 물질에 대한 정확한 정보를 제공하기 위해 미국화학회로부터 AGM-130 CAS no. (1223385-77-0) 등록번호를 신청하여 부여받음

[참여기관 : 광주과학기술원]
❐ 후속 후보물질 AGM-140, 145의 타겟 선택성 및 경구 투여율 확보를 위한 PK study
· 후속 후보물질의 타겟 선택성 및 mouse PK 분석 완료
· 후속 후보물질의 in vitro PK profiling 확립
· 후속 후보물질의 rat PK 분석 결과, 너무 빠른 대사로 인해 경구투여용 약물로 부적절한 물질로 판단됨

❐ 후보물질 LDD-1937의 선정 및 PK study
· 각 유도체의 kinase 저해활성, 암세포주 저해활성 및 생체막 투과성을 기반으로 1차 후보물질 LDD-1937을 선정하여 in vitro PK 및 in vivo PK study 진행
· 1차 후보물질 LDD-1937의 mouse PK 분석 결과, 약물의 side chain이 가수분해된 대사체 형성이 확인되었으며, 후보물질로 부적절한 물질로 판단됨

❐ 후보물질 LDD-2614 선정
· 각 유도체의 kinase 저해활성과 암세포주 저해활성을 기반으로 대표물질을 선정하여 in vitro PK 및 toxicity study 진행
· Single dose PK study를 통해 경구투여율이 확보되는 물질인 LDD-2614를 2차 대표 후보물질로 선정
· 후보물질 LDD-2614의 in vitro PK, 유전독성 검사 및 in vivo full PK 확인

❐ 후보물질 LDD-2614의 hERG channal 저해 실험
· 2차 대표 후보물질인 LDD-2614 물질은 저해율이 50% 이상으로 임상후보물질로 개발하기엔 부적절한 물질로 판단됨

❐ 후보물질의 선정 : LDD-2633, LDD-2634, LDD-2635
· LDD-2633, LDD-2635물질은 hERG ligand binding assay에서 우수한 결과를 보이면서, FLT3 kinase, MV4;11 세포주 및 MDA-MB-231 세포주를 강하게 억제하므로 3차 후보물질로 선정함
· LDD-2635 물질과 유사한 작용기를 가지며, FLT3 kinase, MV4;11 세포주 및 MDA-MB-231 세포주를 강하게 억제하는 LDD-2634 물질을 3차 후보물질로 선정함

❐ 후보물질 LDD-2633의 약동학시험
· 투약 후 24시간 동안 뇨로 배설 된 양은 경구와 정맥 모두 0.01-0.04 %로 거의 없음이 확인됨
· 위장관에 남아있는 약물양은 경구에서 6.5%, 정맥에서 2.0 %로 확인됨
· 경구 투여 시 생체이용률은 51.2%로 확인됨

❐ 후보물질 LDD-2635의 약동학시험
· 투약 후 24시간 동안 뇨로 배설 된 양은 경구와 정맥 모두 0.001-0.002 %로 확인됨
· 위장관에 남아있는 약물양은 경구에서 0.05%, 정맥에서 0.24 %로 확인됨
· 경구투여시 생체이용률은 42.9 %로 확인

❐ ICR 마우스를 이용한 LDD-2635의 단회 경구투여 독성시험
· 수컷 동물군, 암컷 동물군 모두 평가기간 동안 체중 증가를 보임
· 투여량 2000 mg/kg의 고농도 투여군 중 암컷 2례에서 투여 4일, 6일 후 사망이 관찰됨
· 사망동물에서 시험물질색변, 하복부의 오염, 설사, 떨림, 체온하강, 자발운동의 감소, 반안, 호흡수 감소 또는 엎드린 자세가 관찰됨
· 15일 후 계획부검 동물에서 시험물질색변, 설사, 하복부의 오염, 반안 또는 연변이 관찰됨

❐ 후보물질 (LDD-2633, 2634, 2635)의 tumor xenograft 모델 in vivo 항암 효과 확인
· 2차 대표 후보물질인 LDD-2614 물질은 in vitro 항암 효과에 비해 미미한 in vivo 항암효과를 보였으며, 이는 약물의 세포 내 흡수문제로 예측 할 수 있음
· 3차 후보물질 중 LDD-2633, LDD-2634 물질은 종양의 크기와 무게를 확연히 줄였으며, 전 임상 후보물질을 도출하기에 충분한 안정성과 항암효과를 보임
· 3차 후보물질 중 LDD-2635 물질은 다른 3차 후보물질에 비해 부족한 항암 효과를 보임
· 3차 후보물질 중 LDD-2633, LDD-2634을 최종 후보물질로 도출함

기술개발 배경
· 광주과학기술원 김용철교수 연구팀이 한약 당귀 (Danggui Longhui Wan)의 주성분인 인디루빈(indirubin)을 주골격으로 하는 새로운 인디루빈 유도체 (indirubin derivative) AGM-130을 개발하였음

· AGM-130은 세포주기 조절 단백질인 CDK의 활성 저해를 통해 암세포의 성장을 탁월하게 저해하는 차세대 표적 항암제 (targeted anti-cancer drug) 후보물질의 가능성을 확인함

· 당사는 신규 표적 항암 후보물질 AGM-130 개발 기술을 광주과학기술원으로부터 기술 이전 받아 임상 1상 시험 수행을 통해 신뢰성 있는 결과를 도출하여 글로벌 제약회사와의 기술 이전 및 공동제휴를 통한 실용화 및 사업화를 달성하고자 함

핵심개발 기술의 의의
· AGM-130은 당귀의 주성분인 인디루빈의 구조 변형을 통해 도출한 신규 물질로서 CDK 저해 기전을 통한 뛰어난 항암 효능을 입증하였음
· AGM-130의 대량합성법 개발을 통해 임상 1상의 내약성 및 안전성평가를 위한 충분한 양을 확보할 수 있었음
· 당사의 CDK 저해 기전을 통한 항암제 개발 사례는 국내 최초이며 글로벌 제약사에서 활발할 연구개발이 진행되고 있음
· 임상 1상 시험의 성공적인 수행을 통한 기술이전 사업화가 이뤄질 경우, 다양한 적응증 확대 연구를 통한 신약 개발 연구가 활성화될 것으로 예상됨

적용 분야
· AGM-130의 항암치료 효능의 기전 연구를 통하여 신규 타겟의 발굴과 암 성장억제 조절 기전을 이해함으로써 전이성 유방암과 병인과정이 유사한 폐암, 전립선암, 췌장암 등 적용범위의 확장이 가능함
· AGM-130의 적응증 확대를 위한 추가 임상시험을 진행할 계획임
· 본 연구는 인디루빈 유도체의 항암 치료제로서의 임상시험을 통해 식물유래 항암치료제 개발에 새로운 접근 방법을 제공함으로써 국내여건에 맞는 효율적인 신약 개발에 대한 가능성을 한층 증가시킬 것으로 기대됨

(출처 : 최종보고서 초록 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 최종보고서 초록 ... 3
• 2014년 기술이전사업화사업 주요 성과 ... 15
• 목차 ... 21
• 제 1 장 서론 ... 22
• 제 1 절 사업 개요 (사업화 대상기술의 중요성 및 필요성) ... 22
• 제 2 절 국내·외 관련 기술의 현황 ... 34
• 제 3 절 기술개발 시 예상되는 기술적·경제적 파급 효과 ... 41
• 제 2 장 과제 수행의 내용 및 결과 (기술개발 내용 및 방법) ... 42
• 제 1 절 최종 목표 및 평가 방법 (정량적 목표항목 포함) ... 42
• 제 2 절 연차별 개발 내용 및 개발 범위 ... 47
• 제 3 절 수행 결과의 보안등급 ... 138
• 제 4 절 유형적 발생품(연구시설, 연구장비 등) 구입 및 관리현황 ... 138
• 제 3 장 결과 및 사업화 계획 ... 139
• 제 1 절 기술사업화 최종 결과 ... 139
• 1. 기술사업화 추진 일정 ... 139
• 제 2 절 기술사업화 추진체계 ... 144
• 1. 각 기관/기업별 역할 및 추진 내역 ... 144
• 2. 추진 실적 ... 148
• 3. AGM-130 기술이전 사업화 성공률 제고를 위한 추진계획 ... 161
• 제 3 절 시장 현황 및 사업화 전망 ... 170
• 제 4 절 고용 창출 효과 ... 177
• 제 5 절 자체보안관리진단표 ... 178
• 끝페이지 ... 178