보고서 정보
주관연구기관 |
연세대학교 Yonsei University |
연구책임자 |
안상훈
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보고서유형 | 연차보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-12 |
과제시작연도 |
2017 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201800037944 |
과제고유번호 |
1465023465 |
사업명 |
감염병관리기술개발연구 |
DB 구축일자 |
2018-09-15
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201800037944 |
초록
▼
제1장 연구의 필요성
만성 B형 간염은 우리나라에서 가장 흔한 만성 간질환의 원인으로서, 간암·간경변증을 유발하여 국민 건강 및 사회적 활동에 나쁜 영향을 미치고 있음. 대만, 그리스 등 만성바이러스성 간염의 유병률이 높은 국가에서는 대규모 역학조사를 기반으로 만성 간질환의 유병률과 그 발병 원인이 되는 만성 바이러스 간염 (B형, C형 간염 등)과 관련된 광범위한 역학 자료를 가지고 있음. 대규모의 코호트를 장기간 추적 관찰하여 간경변증·간암으로 이행하는 위험도를 예측하는 모델을 구축하는 등 활발한 연구 활동을 하고 있음.
제1장 연구의 필요성
만성 B형 간염은 우리나라에서 가장 흔한 만성 간질환의 원인으로서, 간암·간경변증을 유발하여 국민 건강 및 사회적 활동에 나쁜 영향을 미치고 있음. 대만, 그리스 등 만성바이러스성 간염의 유병률이 높은 국가에서는 대규모 역학조사를 기반으로 만성 간질환의 유병률과 그 발병 원인이 되는 만성 바이러스 간염 (B형, C형 간염 등)과 관련된 광범위한 역학 자료를 가지고 있음. 대규모의 코호트를 장기간 추적 관찰하여 간경변증·간암으로 이행하는 위험도를 예측하는 모델을 구축하는 등 활발한 연구 활동을 하고 있음. 이런 코호트 연구 자료를 근거자료로 하여 적정 진료를 위한 진료 가이드라인을 제정하고 올바른 의료정책을 수립하고 있음. 하지만 국내에는 만성 간질환의 주요 원인인 B형 간염 환자를 대변할 수 있다고 판단되는 대규모의 B형 간염 코호트는 없으며, 현재 B형 간염의 자연사에 대한 국내 B형 간염 연구는 대부분이 단일 기관의 후향적 연구로 이루어져 있음.
또한 최근 국민 건강 영양 조사 및 국가 건강 보험을 통한 단편적인 분석으로, B형 간염에 대한 유병률 및 의료비용을 추정할 수 있지만, 실제 국내의 대규모의 인구집단을 대상으로 시행한 만성 B형 간염의 유병률과 자연 경과에 대한 자료는 거의 없음. 따라서 체계적이고 효율적으로 만성 B형 간염 치료 환자의 현황과 장기적 임상 경과를 파악하고, 이를 국내 진료 지침 제정 및 보건 정책 수립에 참고가 될 수 있는 대표성 있는 B형 간염 치료 환자에 대한 코호트 구축이 필요함.
○ 국내외 연구동향 파악의 필요성
- 대만, 그리스 등 만성 바이러스성 간염의 유병률이 높은 국가에서는 대규모 역학조사를 기반으로 만성 간질환의 유병률과 그 발병 원인이 되는 만성 바이러스간염 (B형, C형간염 등) 과 관련된 광범위한 역학 자료를 가지고 있음. 대규모의 코호트를 장기간 추적 관찰하여 간경변증·간세포암종으로 이행하는 위험도를 예측하는 모델을 구축하는 등 활발한 연구 활동을 하고 있음. 이런 코호트 연구 자료를 근거자료로 하여 적정 진료를 위한 진료 가이드라인을 제정하고 올바른 의료정책을 수립하고 있음.
- 국내에는 만성 간질환의 주요 원인인 B형 간염 환자를 대변할 수 있다고 판단되는 대규모의 B형 간염 코호트는 없으며, 현재 B형 간염의 자연사에 대한 국내 B형 간염 연구는 대부분이 단일 기관의 후향적 연구로 이루어져 있음. 또한 최근 국민 건강 영양 조사 및 국가 건강 보험을 통한 단편적인 분석으로, B형 간염에 대한 유병률 및 의료비용을 추정 할 수 있지만, 실제 국내의 대규모의 인구집단을 대상으로 시행한 만성 B형 간염의 유병률과 자연 경과에 대한 자료는 거의 없음.
○ B형 간염 치료의 최신 연구 동향
(1) B형 간염 치료 환자에 대한 자연사 연구
B형 간염 환자에 있어 예후에 영향을 미치는 가장 중요한 요인은 간세포암종 발생 및 간경변증으로 인한 합병증 발생 여부로서, B형 간염 치료의 궁극적인 목표는 간세포암종 및 간경변증 합병증의 발생을 예방하여 환자의 생존율을 높이는 것임.
국내에서 B형 간염에 대한 경구 항바이러스제 사용은 일반화되었으며, 특히 최근에는 내성 장벽이 높은 엔테카비어, 혹은 테노포비어가 치료약제의 많은 부분을 차지하고 있음.
기존 연구들의 결과에 따르면, 항바이러스제의 사용은 간세포암종, 간경변증 합병증을 감소시키지만, 치료 중인 환자에서도 간세포암종을 포함한 간 연관 합병증이 발생할 수 있기 때문에, 이들에 대한 전향적인 모니터링을 통해 합병증 발생에 관여하는 위험인자를 찾는 것이 필요함.
반대로, 중요한 간세포암종 발생 위험요소로 판단되던 HBV DNA level은 치료 후 대부분 낮게 유지되는 것이 일반적이기 때문에, HBV DNA이외의 위험인자를 찾는 것이 필요함.
현재까지는 치료중인 만성 B형 간염 환자에서 간세포암종 발생과 연관된 위험 요소들은 아직 명확히 규명 되지 않음. 최근 연구에서는 간섬유화의 정도가 간세포암종 발생의 중요한 위험인자로 보고되고 있음.
최근 연구를 통해 엔테카비어를 투여하여 virological response (HBV-DNA <20 IU/mL)가 온 192명의 환자를 분석하였을 때, liver stiffness measurement가 간세포암종 및 간 관련 합병증의 위험도를 효과적으로 예측될 수 있다는 것을 보고하였음. 이는 B형 간염 치료환자에 있어, 간섬유화 정도가 예후와 밀접한 관련이 있다는 것을 의미함. 이와 같은 결과는 항바이러스제의 사용이 일반화된 현 시점에서는 간섬유화를 포함하여, 다양한 임상적 요소가 예후인자로서 사용 될 수 있는지 연구가 필요함. (자료 출처: American journal of gastroenterology 2014;109(8):1241-9)
또한, 내성 장벽이 높은 엔테카비어 혹은 테노포비어 등의 사용이 내성 장벽이 낮은 기존의 항바이러스 약제를 사용한 경우보다 유의하게 간세포암종 발생률을 낮출 수 있는지에 대해서는 아직 논란이 있는 상태로, 현재의 연구 결과에 따르면, 내성 장벽이 높은 약제사용이 간세포암종 발생을 명확하게 낮춘다는 명백한 증거는 없는 상태임.
국내 B형 간염 치료 환자 5000명을 대상으로 한 후향적인 연구에서 엔테카비어를 사용한 환자와 라미부딘을 사용한 환자에 대한 비교 연구에서는, 엔테카비어를 사용한 환자군에서 전체 사망률 및 간이식으로 진행하는 위험도는 라미부딘을 사용한 환자군보다 낮았지만, 간세포암종 발생률은 두 군간 유의한 차이가 없었음. 이와 같은 결과는 추후 항 바이러스제에 따른 장기 임상적 양상에 대한 전향적인 연구가 필요함을 반영함. (자료 출처: Gastroenterology 2014;147:152–161)
현재, 국내의 만성 B형 간염 치료 환자들에 대한 간세포암 발생과 그와 연관된 위험인자 혹은 예후인자를 평가하는 연구는 대부분 3차 대학 병원의 단일 기관의 후향적 연구임.
따라서 실제 국내의 치료 형태를 반영할 수 있는 만성 B형 간염 치료 환자 코호트를 형성함으로서, B형 간염 치료 환자들의 실제 간세포암종 발생률 및 간세포암종 발생과 연관된 위험 인자 및 예후 인자를 규명하는 것이 중요한 과제임.
(2) 구제요법으로서의 테노포비어의 국내에서의 성적 규명 연구
만성 B형 간염에 대한 항바이러스제 치료는 간세포암과 간경변증과 같은 합병증으로 진행될 가능성을 억제함으로, 만성 B형 간염 환자의 예후를 향상시킴.
그러나 치료의 대부분을 차지하는 경구 항바이러스제를 장기간 사용할 경우 항바이러스제에 대하여 내성이 발생할 수 있음.
국내에서도 광범위하게 사용된 라미부딘의 경우 5년 간 누적 내성률이 거의 70%에 달한다고 알려져 있으며, 이는 rtM204V/I 와 rtL180M 돌연변이에 기인한다.
이러한 경우 과거 치료 지침에서는 구제 요법으로서 아데포비어 (adefovir) 단독 요법이나 라미부딘과 아데포비어 병합 요법을 사용할 수 있음. 하지만, 아데포비어 단독 요법의 치료는 다시 내성이 발생하는 경우가 약 25%에 이르게 되며, 이 경우 두 가지 약제에 내성을 가지는 다약제 내성이 발생하게 됨.
이와 유사하게도 엔테카비어 1.0 mg 단독 요법을 이용한 라미부딘 내성에 대한 구제 요법도 5년간 누적 내성률이 51%로 높게 보고되고 있음.
한국에서는 최근까지도 건강보험 규제로 인하여 아데포비어 단독 요법 내지는 엔테카비어 1.0 mg 단독 요법으로 라미부딘 내성 환자를 치료하여 왔으며 그 결과 다약제 내성 환자의 비율이 높아지게 되었음.
한번 엔테카비어 내성을 획득한 경우, 구제요법으로 아데포비어와 엔테카비어 1.0 mg 병합 요법 또는 아데포비어와 라미부딘 병합 요법을 시도할 경우 6개월 째 바이러스 반응을 보이는 경우가 아데포비어와 라미부딘 병합요법 군에서 17.4%, 아데포비어와 엔테카비어 병합요법 군에서 33.3% 정도로 기대에 미치지 못하는 실정임.
한편, 이에 반하여, 테노포비어 (tenofovir)는 B형 간염 환자의 치료에 있어서 높은 항바이러스 효과를 보이고 있으며 6년간의 장기간 치료 후에도 내성이 발생하지 않음.
테노포비어는 과거 경구용 항바이러스제를 사용한 적이 있는 경우라도 효과적인 바이러스 억제 효과를 보여주었고 라미부딘 내성 환자를 대상으로 96주간 진행한 연구 (LAM 121 study)와 아데포비어 사용 경험이 있는 환자를 대상으로 3.5년 동안 진행한 연구에서도 내성이 발생하지 않았음.
현재 국내에서는 기존의 치료에서 항바이러스제 사용에도 불구하고 치료에 실패하여 구제 요법이 필요한 경우 테노포비어 단독 요법이나 테노포비어에 nucleoside analogues를 더한 병용 요법의 적용이 가능함.
하지만, 현재 테노포비어는 국내에 허가된 지 약 5년이 되는 시점으로서, 외국에 비해서 내성 환자의 비율이 높은 국내 실제 임상에서 테노포비어에 대한 치료 성적 및 안전성과 장기간의 약효를 확인하는 것은 매우 중요함.
(3) 경구 항바이러스 치료의 적절한 치료 기간 및 중단 기준에 대한 연구
1990년대 말부터 라미부딘 (lamivudine) 등을 시작으로 국내에 다양한 경구 항바이러스제의 사용이 도입되었음.
경구 항바이러스제는 복용이 쉬우며, 효과적으로 HBV의 증식을 억제하여, 유의하게 간세포암 및 간경변증 합병증을 낮추는 것으로 알려져 있음.
하지만, 경구 항바이러스제는 B형 간염 자체를 없애는 것이 아니라, 증식 상태를 억제하는 기전을 가지고 있기 때문에, 치료 중단을 하는 경우, 재발의 위험성이 있음.
현재의 치료 지침은 다음과 같은 경우 항바이러스제 중단을 권고 하고 있음. 첫 번째, HBsAg이 혈청 전환이 되는 경우 항바이러스제 중단을 고려할 수 있음. 하지만, HBsAg 혈청 전환은 이상적인 지표이기는 하지만, 흔하게 일어나지 않기 때문에, 현실적으로 적용하기 어려움. 둘째, HBeAg 양성 만성 간염의 경우 HBeAg 혈청 전환 이후 1년 이상 HBV DNA 억제가 동반된 경우가 중단을 고려할 수 있음. 셋째, HBeAg 음성 만성 간염에 대해서는 아시아 간학회에서는 HBV DNA가 6개월 이상 떨어진 세 번의 PCR 검사에서 음성이 지속될 때, 종료를 고려할 수 있다고 권고 하고 있음. 하지만, 미국 간학회 및 유럽 간학회는 HBeAg 음성 간염 환자에서는 HBsAg 혈청 전환 시까지 무기한 치료를 권고하고 있음. HBsAg 혈청 전환을 제외한 나머지 두 기준의 경우 연구마다 보고되는 재발률이 다양할 뿐 아니라, 작게는 30%에서 높게는 90%이상의 상대적으로 높은 재발률이 보고되고 있음.
현재 실제 임상에서 대부분의 B형 간염 환자들은, 항바이러스제 치료를 시작한 경우 기간이 정해지지 않은 장기간의 치료를 받게 됨. 이와 같은 경구 항바이러스제 장기적 치료는 항바이러스제에 대한 내성 발생 뿐 아니라, 지속적인 약제사용에 따른 알려지지 않은 부작용의 발생 가능성을 야기할 수 있음. 또한 지속적인 투약으로 인한 의료비 부담은 질병으로 인한 사회적 부담으로 이어지고 있음.
최근에는 경구 항바이러스제 투여를 중단해도 재발률이 낮은 재발 저위험군을 확인하기 위한 연구들이 이루어지고 있으며, 또한, HBeAg 음성 만성 B형 간염에 대한 아시아 간 학회의 중단율 (stopping rule)이 내성 장벽이 높은 엔테카비어 혹은 테노포비어를 사용하는 환자에 대하여 적용이 가능한지에 대해서 연구가 이루어지고 있음. 대만에서 시행된 연구에 따르면 95명의 HBeAg 음성 간염 환자에서 엔테카비어를 사용하던 중 아시아 간 학회 중단율을 이용하여 약제를 중단하였을 때, 1년 안에 57.9%에서 바이러스 재발이, 45.3%에서 임상적 재발이 발생하였음. 후향적으로 조사한 라미부딘 및 텔비부딘(telbivudine) 사용 환자에 비해 재발이 더 낮으며, 더 늦게 생긴다는 것을 보고함.
(자료 출처: HEPATOLOGY 2013;58:1888-1896)
하지만, 엔테카비어를 사용한 후 아시아 간학회 중단율을 이용하여 약제를 중단하였던 184명의 B형 간염 음성 환자에 대한 홍콩 연구에서는 1년 내 바이러스 재발률이 91.4%로서, 상반된 결과를 보이고 있음. 이와 같은 상반된 결과는 항바이러스제 중단 후 임상석제에 대한 연구가 추가적으로 필요함을 반영함. 또한, 테노포비어에 대한 치료 중단 후 성적은 아직 규명되지 않은 상태로 이에 대한 연구도 필요함.
따라서 본 코호트에서는 국내 B형 간염 치료 환자를 대변하는 코호트 군을 형성하여, 경구 항바이러스제 중단한 환자들의 치료 성적을 확인하는 가설을 검정할 필요가 있음.
(4) 장기간 항바이러스제 투여에 대한 안전성 연구
1990년대 말부터 경구용 항바이러스제가 도입되면서, 국내의 대부분의 만성 B형 간염의 치료는 경구 항바이러스제를 통하여 이루어지고 있음.
경구 항바이러스제는 근본적으로 B형 간염을 체내에서 완전히 제거하는 것이 아니라, 그 증식을 막는 기전을 가지고 있기 때문에, 약제를 시작하게 되면, 환자들은 대부분 장기간 투여를 하게 됨.
현재까지는 경구 항바이러스제의 장기 사용에 따른 심각한 부작용은 거의 없는 것으로 보고되고 있지만, 일부 약제의 경우 신장기능 악화 및 근육병증과의 연관성 등 약제와 연관된 부작용 등에 대한 우려가 있음. 예를 들어, 아데포비어의 경우, 용량 의존적으로 혈청 크레아티닌 상승 혹은 혈청 인의 감소를 동반한 신장기능 악화가 드물게 발생한다고 알려져 있음.
반대로, 최근 연구에 따르면, 텔비부딘 사용은 신장기능이 호전시킨다고 보고되었음. 이와 같은 결과는 항바이러스제의 장기간 사용에 따른 간 외 장기에 대한 효과 및 부작용을 추적 관찰하여 규명하는 것이 중요하다는 것을 시사함.
테노포비어 등의 약제에 대한 장기간의 안전성에 대한 국내 자료는 아직 부족한 실정으로 장기 투여에 따른 부작용 및 안전성에 대한 국내 기반의 자료를 수집하는 것이 중요함.
(출처 : 본문 : 제1장 연구의 필요성 4p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 학술연구개발용역과제 연차 실적·계획서 ... 2
- 목차 ... 3
- 학술연구개발용역과제 당해연도 연구결과 ... 4
- 제1장 연구의 필요성 ... 4
- 제2장 최종 연구목표와 당해연도 연구목표 ... 10
- 제3장 당해연도 연구 내용 및 방법 ... 12
- 제4장 당해연도 연구 결과 및 고찰 ... 32
- 제5장 당해연도 연구성과 ... 45
- 제6장 당해연도 연구비 집행 실적 ... 47
- 제7장 연구수행에 따른 문제점 및 대책 ... 48
- 제8장 참고문헌 ... 50
- 제9장 첨부서류 ... 62
- 학술연구개발용역과제 차기년도 연구계획 ... 268
- 제1장 국내외 관련분야의 환경변화 ... 268
- 제2장 차기연도 연구 목표 및 내용 ... 273
- 제3장 차기연도 연구 분담표 ... 283
- 제4장 그 밖에 주요 변경사항 ... 284
- 제5장 주요 연구 기자재 및 시설 ... 285
- 제6장 연구 추진일정 ... 286
- 제7장 연구결과에 대한 기여도, 기대효과 및 활용방안 ... 287
- 제8장 연구용역 연구비, 산출내역서 및 기초내역서 ... 288
- 끝페이지 ... 296
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