초록 ▼

본 연구에서는 알츠하이머병의 대표적인 신경병리인 노인반과 신경섬유엉킴 생성 모두에 중요한 신규 kinase 단백질인 DYRK1A의 억제물질인 CX-4945를 이용해서 알츠하이머/다운증후군 치료제 개발을 위한 약리학적 PoC를 도출하고, 더불어서 신규한 억제물질을 발굴하고자 함.
본 연구를 통해 DYRK1A 억제물질 CX-4945가 ATP경쟁적 방식으로 DYRK1A를 강력하게 억제하고, 세포수준에서 노인반과 신경섬유엄킴의 핵심 분자인 Tau, APP, PS1의 과인산화를 효과적으로 억제함을 확인함. 더불어 초파리 DYRK1A 모

본 연구에서는 알츠하이머병의 대표적인 신경병리인 노인반과 신경섬유엉킴 생성 모두에 중요한 신규 kinase 단백질인 DYRK1A의 억제물질인 CX-4945를 이용해서 알츠하이머/다운증후군 치료제 개발을 위한 약리학적 PoC를 도출하고, 더불어서 신규한 억제물질을 발굴하고자 함.
본 연구를 통해 DYRK1A 억제물질 CX-4945가 ATP경쟁적 방식으로 DYRK1A를 강력하게 억제하고, 세포수준에서 노인반과 신경섬유엄킴의 핵심 분자인 Tau, APP, PS1의 과인산화를 효과적으로 억제함을 확인함. 더불어 초파리 DYRK1A 모델에서 나타나는 뇌신경, 날개, 눈의 발달 결함을 낮은 농도조건에서 도 매우 효과적으로 개선하였고, DYRK1A TG 마우스의 해마에서 Tau의 인산화를 효과적으로 억제하여 in vivo 적용가능한 약물임을 증명하였음. 더 나아가 drug repositioning과 가상탐색 전략으로 특허성 있는 신규 억제물질을 발굴하고 매우 우수한 억제효능과 선택성이 있음을 확인하고 관련기술을 관련기업에 기술이전 하였음.

(출처 : 요약서 3p)

Abstract ▼

Ⅱ. Goal of the research
Identification of new small molecules targeting DYRK1A which is important for the formation of amyloid plaque and neurofibrillary tangle in Alzheimer’s disease and Down syndrome, and validation of pharmacological use in drosophila/mouse model

Ⅲ. Contents of the rese

Ⅱ. Goal of the research
Identification of new small molecules targeting DYRK1A which is important for the formation of amyloid plaque and neurofibrillary tangle in Alzheimer’s disease and Down syndrome, and validation of pharmacological use in drosophila/mouse model

Ⅲ. Contents of the research
○ Pharmacological validation of CX-4945 as an inhibitor of DYRK1A
- potent DYRK1A-inhibitory activity in vitro (IC₅₀=~6nM)
- strong inhibition of Tau, APP, PS1 phosphorylation in mammalian cells (IC₅₀=~200-500 nM)
- Rescue of neurological and phenotypic defect in fly TG
- Suppression of Tau phosphorylation in the hippocampus of DYRK1A TG mouse

○ Identification of new DYRK1A inhibitors
- Drug repositioning and virtual screening of chemical library based on DYRK1A structure
- Identification of lead compound with good chemical properties
[strong inhibitory activity (IC₅₀=~50nM), low cell toxicity, high selectivity, new chemical entity]

Ⅳ. Results of the research
○ Research article with correspondence (8 papers)
○ 12 patent application (8 domestic, 4 PCT), 6 patent registration
○ 4 technology transfer (sum of contract 2,761 million won, upfront 143 million won)

Ⅴ. Further application of the research
○ Improvement of lead compound to get drug candidate for further development
○ Further tech transfer of improved drug candidate to a global pharmaceutical

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서(보고서 초록) ... 3
• 요 약 문 ... 4
• S U M M A R Y ... 5
• C O N T E N T S ... 6
• 목차 ... 7
• 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 8
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 16
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 17
• 제 1 절 CX-4945의 DYRK1A 억제효능 검증 ... 17
• 제 2 절 신규 억제물질 AS605249 발굴 및 검증 ... 34
• 제 3 절 가상탐색 기반 신규 억제물질 발굴 및 검증 ... 38
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 44
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 46
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 47
• 제 7 장 연구시설‧장비 현황 ... 48
• 제 8 장 참고문헌 ... 49
• 끝페이지 ... 50