초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 동종조혈모세포이식후 발생하는 치명적인 합병증인 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease, GVHD)의 치료적 한계를 극복하기 위하여, GVHD 병태생리의 초기 단계부터 강력한 내재면역(innate immune) 반응으로 작용하는 ‘위험 신호 물질’(exogenous and endogenous "danger signals")인 HMGB1 (High mobility group box 1)의 병적 신호전달 체계와 작용기전 규명과 기능 제어를 통한 GVHD 근원적 예방과 치료법을 확립하는데

□ 연구개요
본 연구는 동종조혈모세포이식후 발생하는 치명적인 합병증인 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease, GVHD)의 치료적 한계를 극복하기 위하여, GVHD 병태생리의 초기 단계부터 강력한 내재면역(innate immune) 반응으로 작용하는 ‘위험 신호 물질’(exogenous and endogenous "danger signals")인 HMGB1 (High mobility group box 1)의 병적 신호전달 체계와 작용기전 규명과 기능 제어를 통한 GVHD 근원적 예방과 치료법을 확립하는데 있음.

□ 연구 목표대비 연구결과
< GVHD 병태생리에서 HMGB1의 병적 신호전달체계 및 작용기전 규명 >
- 동종면역반응 환경에서 수여자의 항원제시세포와 공여자의 T 세포를 각각 분리하여 세포 내 HMGB1의 증폭 특성과 HMGB1이 배양액에 축적되는 양상을 분석함.
- 동종면역반응 환경에서 recombinant HMGB1과 HMGB1 표적 저분자 합성물질의 처리에 의한 T 세포의 증폭과 활성도 및 분비하는 사이토카인(Th1: IFN-r,Th2:IL-4, Th17:IL-17, IL-23, Treg:IL-10)을 분석함.
- 동종면역반응 환경에서 HMGB1는 수동적(passive) release뿐만 아니라, 능동적(active) secretion 신호기전을 활성화시키며, 이는 동종면역반응에 의한 T세포 증폭, 활성화된 효과기 T세포인 CD69+세포와 Th1세포 분화를 증가시키는 반면 면역 조절 세포인 CD25⁺Foxp3⁺세포는 감소하는 것을 확인함.
< 조혈모세포이식 환자와 GVHD 환자검체에서 HMGB1의 신호전달체계 핵심 분자와 질병마커와의 상호관계 검증 >
- 자가/동종 조혈모세포이식을 받는 환자의 샘플을 수집하고 분석함.
- 급성 GVHD가 발생한 환자의 샘플을 수집하고 분석함.
- 수집샘플에서 HMGB1과 기존 GVHD질병관련 인자(IFN-γ, IL-4, GM-CSF, IL-22, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, TNF-α, REG3α, IL-2. IL-5, IL-17, IL-1β, IL-2R, IL-6, IL-8, IL-12p70, IL-18, IL-10)의 상호관계를 분석함.
- GVHD 발생 그룹에서는 대조그룹에 비해 HMGB1 혈청농도가 증가됨.
- HMGB1과 GVHD 질병 예후불량 인자들의 양의 상관관계가 있음을 규명함.
< HMGB1 신호전달체계의 핵심 분자를 타겟하여 GVHD 조절효과 규명 >
- GVHD 동물모델에서 AAV9-CMV-m-HMGB1-IRES-eGFP 도입을 통한 동종면역반응 가속화 작용 및 AAV9-Luc-U6-m-HMGB1-shRNA에 의한 knock down을 통한 동종면역반응 억제효과를 분리하여 규명하고자 함.
- Extracellular HMGB1 억제에 의한 GVHD의 치료적 접근법의 잠재력을 확인함.
- 단백질번역 후 변형(핵 내 HMGB1의 세포질로의 이동 억제)을 타겟으로 하는 저분자 합성 물질의 투여에 따른 GVHD 억제 효과를 확인함.

□ 연구개발결과의 중요성
- 본 연구는 동종조혈모세포 이식 전후의 HMGB1농도와 GVHD의 강도를 명확히 분석하여 HMGB1의 능동적 분비가 동종 면역반응을 가속화하고 GVHD의 발병에 중요병적 작용분자로 작용함을 규명하였음. 따라서 환자의 예후와 치료성적을 높이는데 기여할 새로운 바이오마커로 활용될 수 있음을 제시함.
- HMGB1을 표적으로 하는 접근법은 기존 면역억제제와는 차별화된 작용기전을 가지고 있기 때문에 조혈모세포이식에 사용되는 면역 억제제 투여를 줄이거나 혹은 감소시켜 이식 이후 발생하는 비면역학적인 독성 및 그밖에 부작용을 최소화시키는데 활용 될 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 10