초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
암은 비정상적으로 세가 증식하여 다른 몸의 기관에 전이되는 질병을 의미한다.
세계 인구의 15.7 퍼센트가 암으로 사망하고 있으며 인류가 해결해야 할 중대한 질병 중 하나이다. 암을 치료하는 가장 중요한 방법은 비정상적으로 분열하는 암세포의 유사분열을 저해하는 것이다. 미세소고관은 세포분열시 염색체 및 세포분열에 중요한 역할을 하므로, 암을 치료하기 위해서 Taxane 및 Vinca alkaloic 같은 물질은 직접적으로 미세소관의 동적 재배치 가능을 저해한다. 그러나, 미세소관은 유사분욜과 관계

□ 연구의 목적 및 내용
암은 비정상적으로 세가 증식하여 다른 몸의 기관에 전이되는 질병을 의미한다.
세계 인구의 15.7 퍼센트가 암으로 사망하고 있으며 인류가 해결해야 할 중대한 질병 중 하나이다. 암을 치료하는 가장 중요한 방법은 비정상적으로 분열하는 암세포의 유사분열을 저해하는 것이다. 미세소고관은 세포분열시 염색체 및 세포분열에 중요한 역할을 하므로, 암을 치료하기 위해서 Taxane 및 Vinca alkaloic 같은 물질은 직접적으로 미세소관의 동적 재배치 가능을 저해한다. 그러나, 미세소관은 유사분욜과 관계없는 다른 세포의 기능에도 관여하므로, 미세소관을 표적으로 하는 약물을들은 투여량 제한을 갖게 된다.

□ 연구개발성과
현재, 이경상 박사님 그룹은 PBD를 저해하는 다양한 종류의 저분자 화합물을 발굴하였다. 하지만, 다양한 저분자 화합물이 물에 잘 녹지 않는다는 단점 및 단백질과 화합물의 결합력이 낮은 것이 단백질과 치료제 복합체 규명의 어려움으로 생각된다. 그럼에도 불구하고, Citrate 및 Malonate가 PBD의 펩타이드 결합 부위근처에 결합되는 것을 결정학 구조로 규명하였다. 이 구조들을 기반으로 가상결합을 통해 더 좋은 결합력을 갖는 화합물을 찾을 수 있도록 구조적 정보를 제공하였다. 그리하여 더 물에 잘 녹고 PBD에 결합력이 강한 효과적인 항암제가 출시되길 기대한다.
결정학 뿐만아니라, 핵자기공명분광법을 활용하여 수용액 상태에서 PBD와 항암제 후보군의 결합 여부를 확인하는 조건들을 찾고 있다. 현재 다양한 종류의 PBD 컨스트럭트를 활용하여, 수용액 상에서 오랜 시간동안 안정한 PBD의 조건을 찾았다. 이를 통해, 다양한 종류의 항암제 후보군들이 어떻게 PBD와 상호작용하는지 구조적으로 알게 될 것이다.

□ 연구개발성과의 활용계획(기대효과)
미세소관의 동적 재배치의 저해를 표적으로 하는 항암제의 치료법은 투여량 제한이란 한계가 있기 때문에, Plk1에 중독된 암세포에 특이적으로 유사분율을 저해하는 Plk1의 저해제 발굴은 매력적인 암세포 특이적 치료전략이다. 비록 현재 혈액암과 고형종양에서 효과를 보이면서 인산화 도메인을 저해하는 물질들이 발굴되었으나, 인산화 효소의 인산화 도메인 특이성이 떨어지기 때문에 생기는 투여량 제한이 있다. 반면, Plk1의 PBD를 특이적으로 저해하는 물질은 인산화 도메인을 저해하는 물질의 한계를 뛰어넘어 암세포 특이적 유사분열 저해 능력을 보여줄 것으로 보인다. 그래서, 높은 암세포 특이적 저해를 통해 투여량 한계의 문제를 극복하는 암치료 방법의 획기적인 기틀을 마련할 것이다. 뿐만 아니라,다양한 유전자 변형에 의한 암세포에 투여하여 동반 상승효과를 확인하여 특정 암환자에게 더욱 정밀한 치료 효과를 보일 것으로 예측된다.

(출처 : 국문 요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
Cancer is a kind of disease involving abnormal cell growth with the potential to invade or spread to other organs of the body. It caused about 15.7 % of human deaths. One of the best way to treat the cnacer is anti-mitotic drugs for blocking abnormal cancer cell proliferation T

□ Purpose&Contents
Cancer is a kind of disease involving abnormal cell growth with the potential to invade or spread to other organs of the body. It caused about 15.7 % of human deaths. One of the best way to treat the cnacer is anti-mitotic drugs for blocking abnormal cancer cell proliferation Taxanes and Vinca alkaloids directly inhibit the dynamic function of microtubules (MTs) because MTs participate in mitotic cellular processes such as chromosme and cell segregation. However, MTs are alos involved in non-mitotic cellular processes.
Therefore, the use of these conventioinal MT-targenting agents is severely constrined by their dose-limiting toxicities. Polo-like Kinase 1 (Plk1) is an attaractive target for developing anti-mitotic treatment because Plk1 inhibition is very specific cancer drugs for blocking abnormal mitotic processes.

□ Results
I purified various constructs of PBD using FPLC.I found some conditions for crystallization and NMR of PBD in complex with compounds. Finally, I determined the crystal structures of PBD in complex with Citrate or Succinate.

□ Expected Contribution
Given the significant side effects of conventional MT-targeting anticancer therapeutics, the developemnt of an inhibitor against mitosis-specific and cancer cell-addicted Plk1 could be an attractive strategy for generating a novel cancer cell-selective therapeutic agent. Although currently available Plk1 ATP-competitive inhibitors show significant activities against heamtological maligancies and the several advanced solid tumors tested, their less-than-acceptable specificities and dose-limiting toxicities hampered futher clinical applications. Develpment of a class of Plk1 inhibitor that targets the unique PBD may constitute a new avenue for overcoming the hurdles facing current anit-Plk1 therapy and improving patients's clinical outcomes. I anticipate that successful completion of the proposed research may yield specific anti-Plk1 inhibitors that can be subjected to multiple patent applications. The results obtained from this research will be written for publicatioin in leading peer-reviewed journals.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 목차 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 1-1. 연구개발 목적 ... 7
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 7
• 1-3. 연구개발 범위 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 12
• 4-1. 목표달성도 ... 12
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 12
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 12
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 13
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 13
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 13
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 14
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 14
• 11. 기타사항 ... 14
• 12. 참고문헌 ... 15
• [별첨5] 일반인을 위한 보고서 요약서 ... 16
• [별첨6] 한·미 보건의료 인력교류지원사업 연수 활동 종료보고서 ... 17
• 끝페이지 ... 30