초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 비소세포성폐암에서의 3세대 EGFR TKI 항암제인 YH25448 (lazertinib)의 획득 내성 기작을 다양한 측면에서 분석하고, 특히 후성유적학적 변이에 대한 내성 기작을 규명하고자 하였음. 그 밖의 다양한 유전학적 변이 규명을 통해 YH25448의 획득 내성에 대한 극복 방안을 모색하고, 연구 결과를 바탕으로 추후 전략적 임상개발 및 적절한 치료법을 개발할 것을 기대

□ 연구 목표대비 연구결과
비소세포성폐암에서의 3세대 EGFR TKI 항암제 획득 내성 세포주의 유전자 발현 변

□ 연구개요
본 연구는 비소세포성폐암에서의 3세대 EGFR TKI 항암제인 YH25448 (lazertinib)의 획득 내성 기작을 다양한 측면에서 분석하고, 특히 후성유적학적 변이에 대한 내성 기작을 규명하고자 하였음. 그 밖의 다양한 유전학적 변이 규명을 통해 YH25448의 획득 내성에 대한 극복 방안을 모색하고, 연구 결과를 바탕으로 추후 전략적 임상개발 및 적절한 치료법을 개발할 것을 기대

□ 연구 목표대비 연구결과
비소세포성폐암에서의 3세대 EGFR TKI 항암제 획득 내성 세포주의 유전자 발현 변화와 내성 관련 유전자 발굴
- 3세대 EGFR-TKI 항암제에 대한 감수성을 보이는 페암세포주를 대상으로 항암제 처리 및 항암제 획득 내성 세포주 구축. -구축된 3세대 EGFR-TKI 항암제 획득 내성 세포주를 이용한 RNA-seq을 수행. high-throughput 기술을 이용하여 EGFR-TKI 획득 내성 특이적으로 변화하는 유전자들의 발현 변화를 분석. -항암제 내성 관련 후보 유전자들과 크로마틴 구조 단백질인 CTCF 혹은 cohesin의 결합정도를 확인하여 항암제 내성관련 타깃 유전자 발굴.
3세대 EGFR TKI 획득 내성을 극복할 수 있는 key 타깃 단백질 규명
- 3세대 EGFR TKI 획득 내성 세포주에서 보이는 특이적 신호전달 단백질 및 Receptor Tyrosine Kinase 발현 변화를 규명. -3세대 EGFR TKI 획득 내성 세포주에서 보이는 특이적 유전자 변형 및 유전자 발현 분석. -3세대 EGFR TKI 획득 내성에 감수성을 보이는 약물 스크리닝을 통해 항암제 획득내성에 필요한 주요 단백질을 규명
EGFR TKI 획득내성과 관련된 타깃의 저해와 획득내성 극복의 In vivo 모델에서 확인
- 3세대 EGFR-TKI 항암제 내성과 관련된 유전자들의 발현 분석과 유전자 돌연변이 분석에 따른 타깃 유전자 선정. - in vitro에서 항암제 획득내성 극복을 위한 병용 약물 스크리닝. -3세대 EGFR-TKI 획득내성 극복을 위한 이종이식 마우스 모델 구축 및 in vivo 실험을 통한 규명

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구를 통해 실제 비소세포성 폐암 환자 중 EGFR activating mutation 혹은 1세대 EGFR-TKI 사용 후 생길 수 있는 T790M 돌연변이를 타깃하기 위한 3세대 EGFR-TKI (YH25448; lazertinib) 사용시 필연적으로 생길 수 있는 획득내성에 대한 내성 기작을 규명 하고, 특정 돌연변이인 EGFR-BRAF fusion 단백질을 다양한 YH25448 획득내성 암세포에서 확인 함. 이를 타깃하기 위해 BRAF pathway 항암제와 YH25448 병용요법이 YH25448 획득내성을 극복할 수 있음을 in vitro와 in vivo 모델에서 규명 함으로써, 실제 임상에서 나타나는 획득내성을 극복하기 위한 임상적략을 제시 할 수 있는 중요한 데이터를 확보하였음.
본 연구 결과를 통해 실제 임상에서의 병용요법 실용 가능성을 확인하기 위해 추후 임상의와 전략적으로 임상연구 및 다학제적 연구를 진행 할 수 있으며, 더 나아가 EGFR-BRAF fusion 단백질을 특이적으로 타깃할 수 있는 저분자항암제를 개발하기 위해 Medical Chemist와 협업을 추진 할 수 있음. 궁극적으로는 novel한 항암제 개발에 본 연구를 활용 할 수 있음을 기대.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1-1. 최종 연구목표 ... 4
• 1-2. 연차별 연구내용 ... 4
• 1-3. 연구범위 ... 4
• 1-4. 연구의 필요성 ... 5
• 1-5. 연구개발의 추진 전략 및 방법 ... 6
• 1-6. 연구결과의 중요성 ... 6
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 7
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 7
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
• 3) 목표 달성 수준 ... 13
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 14
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 16
• 끝페이지 ... 19