초록 ▼

□ 연구개요
○ 알쯔하이머 치매의 근원적인 원인이 혈관에서의 염증등의 리스크 요소들이라는 역학 자료에 근거하여, 이러한 위험요소들이 뇌혈관 관문 손상을 유발하여 leukocyte의 유입을 촉진함으로서 뇌염증을 유발하고, 아밀로이드 생성/분해 관련 유전자들의 발현 또는 기능을 변화시켜 결국 Aβ 축적을 유발하게 될 것이라는 가설을 세우고, 미세뇌혈관내피세포에서의 부착단백질들(ICAM1/VCAM)의 과도한 발현 증가가 알쯔하이머 치매 병리현상을 유발하는 초기단계임을 규명하고저 함. 기 연구를 통해 염증(TNFα) 유발시 혈관부착단

□ 연구개요
○ 알쯔하이머 치매의 근원적인 원인이 혈관에서의 염증등의 리스크 요소들이라는 역학 자료에 근거하여, 이러한 위험요소들이 뇌혈관 관문 손상을 유발하여 leukocyte의 유입을 촉진함으로서 뇌염증을 유발하고, 아밀로이드 생성/분해 관련 유전자들의 발현 또는 기능을 변화시켜 결국 Aβ 축적을 유발하게 될 것이라는 가설을 세우고, 미세뇌혈관내피세포에서의 부착단백질들(ICAM1/VCAM)의 과도한 발현 증가가 알쯔하이머 치매 병리현상을 유발하는 초기단계임을 규명하고저 함. 기 연구를 통해 염증(TNFα) 유발시 혈관부착단백질 ICAM1의 발현을 급격히 증가시키며, ICAM1 발현에 관여하는 기전으로서 히스톤탈메틸화 효소(KDM4)를 발견함(BBRC 2017, Scientific Reports 2017).
○ 따라서, 본 연구에서는 혈관부착단백질인 VCAM1의 후생유전학적 조절 양상을 조사하여 ICAM1과 비교하고 KDM4가 두 단백질의 공통적인 조절인자로 작용하는지 확인하고, 치매발병과의 연관성을 규명하며, 염증모델동물과 알쯔하이머치매모델동물에서 ICAM1/VCAM1의 발현 저해가 뇌염증, 아밀로이드 생성을 억제하여 인지기능을 증가시키는지 확인하고저 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
○ 연구목표 1: BBB의 주요 구성세포인 뇌미세혈관내피세포에서 염증(TNFα)에 의한 ICAM1/VCAM1의 후생유전학적 발현조절 양상 확인 비교. =>약리학적으로는 KDM4에 의해 조절되는 타겟 혈관부착단백질이 ICAM1보다는 VCAM에 더 효과적임을 확인함. ICAM1의 발현 증가는 neprilysin 레벨을 감소시킴. 이러한 결과는 염증이 아밀로이드의 분해를 억제하여 축적을 가속화시킬 수 있음을 보여줌 ☞ 혈관부착단백질의 후생유전학적 히스톤탈메틸화 기전 최초 규명, 특허 2건 출원
○ 연구목표 2 : TNFα에 의한 염증 모델 동물에서 뇌혈관에서의 부착단백질들의 변화를 확인하고, KDM4 저해(ML-324)에 의한 병적 변화 감소 검증
=>TNFα 처리 쥐 뇌조직에서 ICAM1/VCAM 단백질의 발현 및 leukocyte transmigration 증가, neprilysin 발현 증가, 뇌염증 증가 등을 관찰하였음.
☞ VCAM1/ICAM1, KDM4B이 염증에 의한 뇌혈관 손상에 관여함을 규명
○ 연구목표 3 : 알쯔하이머치매 모델 동물의 뇌혈관에서 부착단백질의 변화가 있는지 확인하고, KDM4 저해 알쯔하이머치매의 early pathogenesis를 억제하는지 검증
=>젊은(3-4개월) 치매 모델 동물(swedish mutant APP/Presinilin exon9 deletion)의 혈관(BBB)에서 ICAM1/VCAM 단백질의 발현 증가 및 leukocyte transmigration 증가, neprilysin 발현 감소, 뇌염증 증가등을 관찰하였음. KDM4 저해제 ML-324(10 mg/Kg, 4주) 처리는 인지기능을 증진시키는 것을 확인
☞ ICAM1발현 억제의 in vivo 효능을 확인함으로서 치매 치료제 후보타겟으로서의 가능성검증

□ 연구개발결과의 중요성
○ 본 연구과제는 뇌에서 Aβ의 생성이 활성화되지 않도록 제어할 수 있는 초기 방어 기전을 확인하고 규명하였으며 기존의 치료 타겟보다 더 효과적인 작용점이 될 수 있다는 가능성을 제시하는 창의적이 과제임
○ 본 연구에서는 염증을 모델로 연구 수행하지만 다른 만성질환요소들(고혈압 당뇨)에 대한 접목 연구도 적용가능함
○ 만성질환은 생활습관에 따른 후생유전학적 조절이 중요할 것이라 판단되는데 알쯔하이머 치매 관련 유전자들의 후생유전학적 발현 조절 연구들은 아직도 매우 미비함. 특히 histone methylation 관련 연구들은 거의 보고된 것이 없어, 본 연구에서 수행한 ICAM1/VCAM1의 histone methylation 연구는 이 분야에서 원천기술 확보가 가능함
○ KDM4 저해는 아밀로이드 분해효소인 neprilysin의 발현을 조절함과 동시에 뇌염증 억제, 인지기능 증진 등의 다양한 효능을 보여주고 있어 KDM4 및 ICAM1/VCAM1 단백질의 기능 및 발현 조절기전 이해는 새로운 치매 타겟으로 개발 가능함

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구 가설 ... 4
• 나. 연구가설의 도출근거 ... 4
• 다. 연구의 최종 목표 ... 4
• 라. 연구의 연차별 목표 및 연구 내용 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
• 가. 과제의 중요성 ... 14
• 4. 참고문헌 ... 15
• 5. 연구성과 ... 16
• 대표적 연구실적 ... 19
• 끝페이지 ... 28