초록 ▼

Ⅳ. 연구개발결과
1. 임상1상 – Part 2 (용량확대 코호트) 진행
- 대상자 등록/투약
· 목표 대상자 18명 (단독투여군/Group 1: 6명 병용투여군/Group 2: 12명) 등록을 2020년 03월에 완료하였으며, 2020년 06월 23일자 기준으로 현재 총 6명 (단독투여군에서 병용투여군으로 변경한 대상자 1명 포함, 병용투여군)의 대상자가 임상시험용 의약품 투약 진행 중임. 마지막 대상자 마지막 방문은 2020년 09월로 예상됨.
- PK/ADA (필요시, NAb) 분석
· 총 17명 대

Ⅳ. 연구개발결과
1. 임상1상 – Part 2 (용량확대 코호트) 진행
- 대상자 등록/투약
· 목표 대상자 18명 (단독투여군/Group 1: 6명 병용투여군/Group 2: 12명) 등록을 2020년 03월에 완료하였으며, 2020년 06월 23일자 기준으로 현재 총 6명 (단독투여군에서 병용투여군으로 변경한 대상자 1명 포함, 병용투여군)의 대상자가 임상시험용 의약품 투약 진행 중임. 마지막 대상자 마지막 방문은 2020년 09월로 예상됨.
- PK/ADA (필요시, NAb) 분석
· 총 17명 대상자(Group 1: 5명, Group 2: 12 명)의 PK 검체를 분석하였으며, 분석한 PK raw data를 토대로 PK 모델링을 완료함. ADA 분석은 2020년 하반기에 모든 샘플이 수거된 후 분석을 실시할 예정으로, NAbs 검사는 ADA 분석에서 양성 (Positive) 결과가 나온 검체만 진행할 계획임.
- 바이오마커 분석 (ErbB1/2/3, Heregulin, phospho-AKT 단백질, HPV RNA, 유전자 NGS 분석)
· 스크리닝 및 C2D22 시점에 수집된 대상자들의 검체는 IHC 검사 (ERBB1, ERBB2, ERBB3, pERBB3, pAkt) 와 ISH 검사 (ERBB1, ERBB2, ERBB3, NRG 1)를 완료함. 분석이 진행되지 않은 6개의 검체는 추후 배송되어 검사를 진행할 예정임.
· 모든 대상자의 스크리닝 종양 검체에 대하여, NGS를 이용한 유전자 변이 (EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, FAT1, BRAF, NRAS, KRAS, PIK3CA, MET, NRG1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH) 스크리닝을 진행 후 검사 결과를 통해 각 대상자 종양 Gene의 DNA Change Protein Change, AF, Exonic Effect, Clinical Significance를 확인함. 각 검사 결과를 통합한 최종 보고서는 Central Laboratory에서 진행 중으로 7월 말까지 초안을 수령 예정임.
· 대상자들을 Best response (PD, SD, PR/CR)를 기준으로 3개 그룹으로 나누어 각 바이오마커의 발현양을 평가하였을 때 유의미한 발현양의 차이를 확인하지 못함. 통계적으로 유의미하지는 않지만 EGFR과 NRG1 mRNA의 양이 PR/CR 그룹에서 다른군 대비 더 높은 경향성을 보였음.
· Heregulin 분석은 임상시험 기관에서 수집된 혈액 검체 (Plasma)를 모두 수거하여 이수앱지스 신약개발부서에서 진행하였음. 대부분의 시료 (34/36, 94%)에서 Heregulin의 농도가 정량 가능 범위 (0.99 ng/mL) 이하라 효능과의 연관성을 파악할 수 없었음.
- PK-PD 모델링
· 완료된 PK 검체 분석 결과를 토대로 PK-PD 모델링을 수행하였음. 2상 임상시험에서 매주 1회 투여 시, ISU104는 3 - 5 mg/kg 이상의 용량에서 효과를 보일 것을 예상되었음.
2. 임상시료 생산
- Part 2 임상시료 200L 완제 생산
· 200L 규모의 완제의약품 2배치 생산을 완료하였고 배치 release(출하 시험) 결과 모든 시험기준에 적합하였음.
3. 임상 2상 준비
- 2상 시놉시스 작성
· 1상 임상시험 중간요약 결과로, 2020년 04월 2상 임상시험 연구계획서 시놉시스를 작성 완료하였음. 완료된 시놉시스 및 최근 분석 완료된 Central Laboratory 데이터 등을 토대로, 2상 임상시험 연구계획서 등 세부계획을 수립 중에 있음.

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

Ⅳ. Study result
1. Phase 1 – Part 2 (dose-expansion cohort)
- Status of enrollment and subject dose
· Enrollment for the targeted number of subjects, total 18 subjects (Monotherapy/Group 1: 6 subjects, Combination therapy/Group 2: 12 subjects), was completed at March 2020. As of 23 Jun 2020

Ⅳ. Study result
1. Phase 1 – Part 2 (dose-expansion cohort)
- Status of enrollment and subject dose
· Enrollment for the targeted number of subjects, total 18 subjects (Monotherapy/Group 1: 6 subjects, Combination therapy/Group 2: 12 subjects), was completed at March 2020. As of 23 Jun 2020, 6 subjects (including 1 subject swtiched from Group 1 to Group 2) are under ongoing status for IP administration. The last subject’s last visit is expected on September 2020.
- PK/ADA (NAb, if necessary) analysis
· PK samples were analyzed for 17 subjects (Group 1: 5 subjects, Group 2: 12 subjects) and PK modeling was developed based on PK raw data. ADA will be analyzed on the second half year of 2020 once all required samples are collected. NAbs analysis will be conducted if the sample confirms ADA result as positive.
- Biomarker analysis (ErbB1/2/3, Heregulin, phospho-AKT proteins, HPV RNA, Gene NGS analysis)
· IHC (ERBB1, ERBB2, ERBB3, pERBB3, pAkt) test and ISH (ERBB1, ERBB2, ERBB3, NRG
1) test were conducted for the samples collected at screening and C2D22 visits. 6 samples remained at sites will be shipped to the central laboratory afterwards for analysis.
· Analysis of all subjects’ biopsy samples collected at screening visit to monitor gene mutations (EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, FAT1, BRAF, NRAS, KRAS, PIK3CA, MET, NRG1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH) using NGS is completed. The results of each subjects’ tumor gene for DNA Change Protein Change, AF, Exonic Effect, Clinical Significance were confirmed. The final report based on the analysis results will be delivered form the central laboratory until the end of July 2020.
· The biomarker expression was evaluated for each subject, 3 groups categorized by best response (PD, SD, PR/CR), and the significant finding was not found. However, expression of EGFR and NRG1 mRNA was higher in PR/CR group compared to the other groups even it was not statistically significant.
· New Drug Development Team of ISU ABXIS completed heregulin analysis. The result is confirmed that the relationship to the efficacy is not comprehensible as the heregulin concentration of samples (34/36, 94%) displayed below the lower limit of quantification.
- PK-PD Modeling
· Based on the PK sample analysis data, PK-PD modeling was performed. It is expected that ISU104 would show anti-cancer efficacy at the dose of 3 – 5 mg/kg or higher when dosed once every week in the phase 2 clinical trial.
2. Manufacture of IP (Investigational Product)
- Manufacture of IP (drug product, 200L scale) for Part 2
· Production of the two DP　batches as 200L scale have been completed and all test criteria have been met as a results of the batch release.
3. Preparation of Phase 2
- Development of synopsis for ISU104 phase 2 study
· As of April 2020, the protocol synopsis for phase 2 clinical trial was developed. Based on the completed synopsis and recently received data from the central laboratories, full protocol and other specific plans for phase 2 clinical trial are under developing.

(source : SUMMARY 8p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 5
• SUMMARY ... 8
• CONTENTS ... 11
• 목차 ... 12
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 13
• 1.1절 연구개발의 필요성 ... 13
• 1.2절 연구개발 목표 및 내용 ... 20
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 22
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 24
• 3.1절 임상1상 – Part 2 ... 24
• 3.2절 임상시료 생산 ... 47
• 3.3절 임상 2상 준비 ... 52
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 54
• 4.1절 목표 달성도 ... 54
• 4.2절 관련분야에의 기여도 ... 55
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 56
• 5.1절 연구개발 결과물 활용 방안 ... 56
• 5.2절 사업화 전략 및 방법 ... 56
• 5.3절 기대성과 ... 57
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 58
• 6.1절 Daiichi Sankyo의 anti-ErbB2와 anti-ErbB3 ADC 개발현황 ... 58
• 6.2절 Celldex사의 바이오마커 개발현황 ... 59
• 6.3절 새로운 MOA를 가지는 anti-ErbB3 항체 개발 ... 59
• 제7장 연구시설·장비 현황 ... 60
• 제8장 참고문헌 ... 61
• 끝페이지 ... 62