초록 ▼

□ 연구개요
침습적 진균 감염증의 1차 치료제인 voriconazole은, 개인간의 큰 약물 반응 차이로 인해 개인별 적정 약물 요법의 필요성이 높은 약물이다. Voriconazole 의 변이는 잘 알려진 CYP2C19의 유전적 다형성 외에도 여러 유전적 인자들이 영향을 미칠 것으로 추정되나, 아직까지 명확히 알려져 있지 않다. 또한 이러한 인자들을 반영한 개인별 적정 약물 요법이 개발되어 있지 않다.
본 연구는 voriconazole의 약동학에 영향을 미치는 유전학적 인자들을 발굴하여 그 영향을 정량적으로 평가하고, 계

□ 연구개요
침습적 진균 감염증의 1차 치료제인 voriconazole은, 개인간의 큰 약물 반응 차이로 인해 개인별 적정 약물 요법의 필요성이 높은 약물이다. Voriconazole 의 변이는 잘 알려진 CYP2C19의 유전적 다형성 외에도 여러 유전적 인자들이 영향을 미칠 것으로 추정되나, 아직까지 명확히 알려져 있지 않다. 또한 이러한 인자들을 반영한 개인별 적정 약물 요법이 개발되어 있지 않다.
본 연구는 voriconazole의 약동학에 영향을 미치는 유전학적 인자들을 발굴하여 그 영향을 정량적으로 평가하고, 계량약리 분석을 통해 개별 환자의 다양한 병태생리학적 요인들을 반영하는 집단약동학 모델을 구축하였다. 또한 이를 바탕으로 개인별 적정 약물 요법을 개발하고 검증하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1차년도에는 기 확보된 검체를 대상으로 targeted exome sequencing을 통해, SLC 등 voriconazole 약동학에 영향을 미칠 수 있는 새로운 후보 유전학적 인자를 발굴하였다. 이후 건강자원자 대상 전향적 임상시험을 통해 SLCO2B1 c.*396T>C 유전자 변이가 voriconzole의 약동학에 미치는 영향을 정량적으로 확인하였다.
2차년도에는 본 임상시험과 기존의 임상시험 결과를 종합하여 집단약동학 모델을 구축하였으며, three-compartment with first-order oral absorption with an absorption lag time and elimination with an inhibition compartment model이 voriconazole의 약동학을 가장 잘 설명할 수 있으며, CYP2C19 표현형, 체중, 간기능이 약동학에 유의한 영향을 미침을 확인하였다. 또한 개발된 집단약동학 모델을 바탕으로 다양한 용량용법 사용 시의 약물 체내 노출을 시뮬레이션 하였으며, 이를 통해 CYP2C19 표현형에 따른 voriconazole 개인별 적정 약물요법을 확인하였다.
3차년도에는 도출된 voriconazole 개인별 적정 약물요법의 적절성을 검증하기 위한 전향적 임상시험을 실시하였으며, 현재 자료 분석중이다.

□ 연구개발결과의 중요성
Voriconazole의 개인별 적정약물요법이 시급한 상황에서, 본 연구를 통해 유전정보를 포함한 병태생리학적 정보를 종합한 집단약동학 모델을 구축하고, 이에 기반하여 CYP2C19 표현형에 따른 개인별 적정 약물요법을 제시하였다는데 가장 큰 의의가 있다.
개인별 적정 약물요법을 위해서는 개인별 약물 반응 차이의 원인을 명확히 하는 것이 필수적인데, 본 연구를 통해 CYP2C19 외에 CYP3A, SLCO 등의 유전적 다형성의 영향을 정량적으로 평가하였으며, 이중 SLCO 수송체의 다형성이 voriconazole 경구 투여 시의 흡수에 영향을 미침을 최초로 확인한 점도 중요하다.
또한 본 연구를 통해 구축한 voriconazole 집단약동학 모델이 기존 모델들에 비해 자료가 풍부하고 CYP2C19 표현형 정보가 모두 존재한다는 측면에서 기존 모델보다 우월하고, 시간 비례 비선형성을 최초로 설명하였다는 점에서도 차별점이 있다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 2.1. 1차년도 ... 4
• 2.2. 2차년도 ... 7
• 2.3. 3차년도 ... 11
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 11
• 4. 참고문헌 ... 12
• 5. 연구성과 ... 13
• 대표적 연구실적 ... 13
• 끝페이지 ... 17