초록 ▼

연구개요
대표적 자가면역질환인 전신성 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus; SLE)의 병인기전 중 하나는 체내 항-DNA 자가항체에 의한 면역복합체 형성에 의한 것임. 본 연구에서는 세포내로 유입될 수 있는 (세포유입성) 항-DNA 모델 항체를 이용하여, 항-DNA IgG 항체가 사람의 면역세포내로 유입되면, 일종의 E3 ligase인 베타-TrCP2 분자가 세포질내 IgG-Fc 수용체로 작용하여, TAK1-NFkB axis 염증 신호전달경로가 활성화됨을 규명하였음. 이로써, SLE의 새로운 병인

연구개요
대표적 자가면역질환인 전신성 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus; SLE)의 병인기전 중 하나는 체내 항-DNA 자가항체에 의한 면역복합체 형성에 의한 것임. 본 연구에서는 세포내로 유입될 수 있는 (세포유입성) 항-DNA 모델 항체를 이용하여, 항-DNA IgG 항체가 사람의 면역세포내로 유입되면, 일종의 E3 ligase인 베타-TrCP2 분자가 세포질내 IgG-Fc 수용체로 작용하여, TAK1-NFkB axis 염증 신호전달경로가 활성화됨을 규명하였음. 이로써, SLE의 새로운 병인기전 뿐만 아니라, SLE 치료를 위한 타깃분자를 제시하였음.

연구 목표대비 연구결과
목표1) 세포유입성 항-DNA IgG 자가항체에 의한 염증반응에 있어서 TRIM21과 베타-TrCP2 분자의 상호작용 기전 규명
정제한 세포유입성 모델 항체 단백질 (3D8 IgG)을 사용하여, 이 항체가 사람의 면역세포의 세포질 내로 유입 시, 베타-TrCP2 분자 (E3 ligase)에 의해 IgG를 K63 유비퀴틴화으로써, 베타-TrCP2-TAK1-NFkB axis 경로에 의해 염증성 싸이토카인이 분비됨을 확인하였음. 반면 기존에 세포내 Fc 수용체로 알려진 바 있는 TRIM21 (E3 ligase)는 세포질에 유입된 IgG 항체의 분해를 촉진하여 베타-TrCP2-TAK-1-NFkB axis 경로에 대한 음성조절자로 작용함을 확인하였음 (100% 목표달성).
목표2) 베타-TrCP2, TRIM21, 및 IgG 항체 생산을 통한 상호결합 특성 분석
베타-TrCP2 분자의 변이체들 및 IgG-Fc 변이체들을 제작하여, β-TrCP2가 IgG 항체의 CH2 부위에 결합하며, 이때 β-TrCP2 내의 WD-40 부위가 관여함을 실험적으로 확인하였음. 또한in silico 모델링을 통하여 베타-TrCP2, TRIM21, 및 IgG 분자들간 상호결합에 관여하는 특정 아미노산 잔기들을 동정하였음 (100% 목표달성).
목표3) 베타-TrCP2 분자를 표적으로 하는 염증반응조절 물질 발굴
한국화합물은행으로부터 임상화합물 (임상 I-III상 단계 화합물 및 승인 약물) 라이브러리 2,544개를 분양받아, “세포 유입성 항체 3D8 IgG에 의해 유도된 IL-8 및 TNF-α의 분비를 억제하는 물질”을 스크리닝하여, 최종 3종의 염증조절약물 (Binimetinib, pluripotin, Ulixertinib)을 발굴하였음. 베타-TrCP2를 직접 표적하는 약물발굴은 진행 중에 있음 (90% 목표달성).

연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
본 연구결과를 통해 SLE 질환에서 세포유입성 자가항체에 의한 염증반응에 베타-TrCP2가 핵심적 역할을 함을 밝힘으로써, SLE 병인기전에 대한 새로운 패러다임을 구축하였음. SLE 질환에서 베타-TrCP2 분자를 표적으로 하거나, 베타-TrCP2과 TRIM21의 연결고리를 표적으로 하는 치료전략의 가능성을 제시하였음.
본 연구개발성과는 논문발간, 특허출원, 후속연구지원신청에 활용할 계획임.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 16
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 16
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 6. 자체점검표 ... 18
• 7. 참고문헌 ... 18
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 20
• 붙임2 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 23
• 끝페이지 ... 27