초록 ▼

□ 연구목적
새로운 티로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI)인 안로티닙(Anlotinib)의 병용약물 투여시 합리적인 용량 설정을 위한, CYP3A4/CYP1A2 등을 공변량으로 포함하는 약물상호작용 예측 생리기반 약동학 (PBPK) 모델 개발

□ 연구내용
1. 안로티닙의 PBPK 모델 개발/검증
1.1. PBPK 모델의 기초 입력 자료인 안로티닙의 약물 특이적 물리화학적 파라미터와 in vitro ADME 파라미터, in vivo 데이터의 문헌자료 수집
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□ 연구목적
새로운 티로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI)인 안로티닙(Anlotinib)의 병용약물 투여시 합리적인 용량 설정을 위한, CYP3A4/CYP1A2 등을 공변량으로 포함하는 약물상호작용 예측 생리기반 약동학 (PBPK) 모델 개발

□ 연구내용
1. 안로티닙의 PBPK 모델 개발/검증
1.1. PBPK 모델의 기초 입력 자료인 안로티닙의 약물 특이적 물리화학적 파라미터와 in vitro ADME 파라미터, in vivo 데이터의 문헌자료 수집
1.2. In vitro 대사 실험을 통하여 Simcyp PBPK 모델 개발을 위한 안로티닙의 대사 경로 확인 및 주요 대사체 생성에 관여하는 대사효소의 기여율 (fm) 평가
1.3. in vitro 대사 실험의 결과를 활용하여 안로티닙의 대사에 주된 영향을 미치는 대사효소(CYP3A4/CYP1A2등)를 공변량으로 포함하는 Simcyp PBPK 모델 개발

2. 병용약물 투여 시 안로티닙의 약물상호작용 시뮬레이션
2.1. 인체 간 미아크로솜 및 재조합 단백질을 이용한 in vitro 대사 실험을 통하여 CYP3A4/CYP1A2 억제제등이 안로티닙 대사 활성에 미치는 약물상호작용 동력학 파라미터 및 억제능 (Ki) 평가
2.2. 최종 개발된 PBPK 모델를 활용하여, 안로티닙의 주된 대사 효소인 CYP3A4 억제제 및 CYP1A2 억제제와 안로티닙 사이의 약물상호작용 시뮬레이션 및 약물상호작용 정도 정량적 평가

□ 연구결과
1. 안로티닙 기본 PBPK 모델 개발
1.1. 문헌 자료 탐색을 통한 안로티닙 PBPK 모델의 기초 입력 자료 수집
1.2. in vitro ADME 실험을 통한 안로티닙 PBPK 모델의 기초 입력 자료 수집
- 인체 간 마이크로솜 및 재조합 CYP 효소로부터 안로티닙의 고유 청소율 (intrinsic clearance) 측정 및 fm (fraction of metabolism, %) 계산: CYP3A4-29%, CYP3A5-35%, CYP1A2-35%
1.3. CYP3A4, CYP1A2등 안로티닙 약물 대사 관련 공변량을 포함하는 향상된 PBPK 모델 개발 및 임상 시험 자료를 통한 검증: 생물학적 동등성 기준 만족

2. 안로티닙과 대사효소 억제제 및 유도제의 약물상호작용 예측
2.1. in vitro kinetic assay를 통한, 안로티닙 대사효소인 CYP3A4/CYP3A5와 CYP1A2의 대표적인 억제제에 대한 억제능 (Ki) 측정: ketoconazole-0.97μM, 2.92μM (CYP3A4, CYP3A5), Clarithromycin-3.52μM, 6.88μM (CYP3A4, CYP3A5), Levofloxacin-4.87μM (CYP1A2) 2.2. 안로티닙 대사효소인 CYP3A4/CYP3A5와 CYP1A2의억제제와 유도제의 약물상호작용 효과가 공변량으로 포함된 PBPK 모델 개발
2.3. 개발된 약물상호작용 PBPK 모델을 활용한 CYP3A4/CYP3A5와 CYP1A2의 strong, moderate 억제제와 strong 유도제의 약물상호작용 효과의 임상시험 시뮬레이션 및 상호작용으로 인한 약물 노출 정량적 평가
-CYP 억제제 병용시, AUC와 Cmax의 변화는 유의하지 않음
-CYP 유도제 Rifampicin 병용의 경우, AUC 51% 감소

□ 연구결과의 활용계획
1. CYP3A4/CYP1A2 등의 영향을 포함하는 약물상호작용 예측 PBPK 모델을 개발함으로써, 실제 임상 환경에서 다양한 병용 약물 투약 시 안로티닙의 맞춤 치료 약물용량 제공
2. 안로티닙과 유사한 대사 및 제거 경향을 가지는 기존에 중국에서 승인된 TKI에 대하여, 다양한 병용 약물 조합에 대한 약물상호작용 임상시험을 실시하지 않더라도 임상에서의 약물상호작용을 합리적으로 예측하여 투자 비용 및 시간 대비 효과적인 결과 도출
3. PBPK 모델링 및 시뮬레이션 전략을 적용하여 현재 개발되고 있는 TKI 신약의 약물상호작용의 합리적 예측 및 약물 라벨에 병용 약물 투약 시 적정 용량 제시 가능. 동일한 플랫폼을 한국에서 시판 중 혹은 개발 중인 여러 가지 TKI에 적용 가능함

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

Abstract ▼

□ Purpose
Application of Physiologically Based PharmacoKinetic (PBPK) modeling to evaluate CYP3A4/CYP1A2 mediated drug-drug interaction of Anlotinib, the new Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI), as a victim

□ Contents
1. PBPK model establishment and validation of Anlotinib
1.1. Collection

□ Purpose
Application of Physiologically Based PharmacoKinetic (PBPK) modeling to evaluate CYP3A4/CYP1A2 mediated drug-drug interaction of Anlotinib, the new Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI), as a victim

□ Contents
1. PBPK model establishment and validation of Anlotinib
1.1. Collection of the input parameters for PBPK development
1.2. Estimation of the fraction of metabolized by major CYP enzymes relative to hepatic metabolism (fm)
1.3. PBPK model development including major metabolic enzymes of Anlotinib as covariates

2. Quantitative prediction of drug-drug interaction (DDI) of Anlotinib as a victim
2.1. Ki determination of CYP3A4, CYP3A5, and CYP1A2 inhibitors on Anlotinib
2.2. DDI quantitative estimation of Anlotinib as a victim through simulation

□ Results
1. Basic PBPK model establishment and validation of Anlotinib
1.1. Collection of the input parameters for PBPK development including drug speicific physicochemical parameters, in vitro ADME parameters, and clinical pharmacokinetic data obtained from literature review
1.2. Estimation of fm of CYP3A4, CYP3A5, and CYP1A2 (fm) using in vitro assay: CYP3A4-29%, CYP3A5-35%, CYP1A2-35%
1.3. PBPK model development including major metabolic enzymes of Anlotinib as covariates and validation: GMR (geometric mean ratio) fell within bioequivalnce criteria

2. Quantitative prediction of drug-drug interaction (DDI) of Anlotinib as a victim
2.1. Ki determination of CYP3A4, CYP3A5, and CYP1A2 inhibitors on Anlotinib from in vitro kinetic assay using both HLM and recombinant enzymes: ketoconazole-0.97μM, 2.92μM (CYP3A4, CYP3A5), Clarithromycin-3.52μM, 6.88μM (CYP3A4, CYP3A5), Levofloxacin-4.87μM (CYP1A2)
2.2. PBPK model establishment including DDI potency of CYP3A4, CYP3A5, and CYP1A2 inhibitors on Anlotinib
2.3. DDI quantitative estimation of Anlotinib as a victim through simulation of the final PBPK model involving inhibitory potency parameters of CYP3A4, CYP3A5, and CYP1A2 inhibitors on Anlotinib
-In the case of CYP inhibitor, insignificantly change of AUC and Cmax
-In the case of CYP inducer, 51% decresae of AUC

□ Expected Contribution
1. Precision dosing suggestion of Anlotinib for diverse comedication situations in clinical practice using PBPK model to predict DDI by CYP3A4, CYP3A5, and CYP1A2 inhibitor or inducer
2. Application of our approach using PBPK modeling and simulation to other TKIs already approved in China and cost effective optimal dose prediction for diverse DDI situations of them without clinical trial
3. Application of our approach to the new TKIs currently developed and DDI prediction and providing optimal dose of them in Drug label

(source : Summary 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구결과 요약문 ... 3
• SUMMARY ... 4
• 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 과제 개요 ... 5
• 2. 수행내용 및 결과 ... 5
• 3. 자체평가 ... 11
• 4. 연구결과의 활용 계획 ... 12
• 5. 연구과정에서 수집한 해외 정보 ... 12
• 6. 참고문헌 ... 12
• 7. 연구성과 ... 13
• 8. 기타사항 ... 16
• 붙임 대표성과 ... 17
• 끝페이지 ... 18