초록 ▼

□ 연구개요
암유전자의 중요한 종양촉진기전 중의 하나로 종양침윤림프구의 억압작용이 거론되고 있음. 대장암에서 KRAS변이는 APC와 TP53다음으로 흔하며, KRAS변이를 가진 대장암환자는 불량한 예후를 가지고, 또한 EGFR 표적치료에 대해서도 저항성을 보임. 본 연구는 KRAS변이와 불량한 예후와의 관계에서 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)밀도 저하와 관련이 있는지, 여기에 myeloid-derived suppressor cell(골수유래억제세포, MDSC)이 개입되어 있는지를

□ 연구개요
암유전자의 중요한 종양촉진기전 중의 하나로 종양침윤림프구의 억압작용이 거론되고 있음. 대장암에서 KRAS변이는 APC와 TP53다음으로 흔하며, KRAS변이를 가진 대장암환자는 불량한 예후를 가지고, 또한 EGFR 표적치료에 대해서도 저항성을 보임. 본 연구는 KRAS변이와 불량한 예후와의 관계에서 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)밀도 저하와 관련이 있는지, 여기에 myeloid-derived suppressor cell(골수유래억제세포, MDSC)이 개입되어 있는지를 밝히고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
대장암에서 KRAS변이의 예후적 의미에 대해 논란이 있었는데, 그 이유는 KRAS변이의 유형에 따라 예후적 의미가 다르기 때문일 수 있다는 것에 감안하여, adjuvant FOLFOX로 치료한 3기 대장암에 대해 KRAS변이를 차세대시퀀싱와 생어시퀀싱으로 이중 점검하여 분석결과가 일치한 예들을 대상으로 KRAS변이 유형에 따른 예후적 차이를 분석하였음. Discovery 코호트와 밸리데이션 코호트에 대해서 분석하였고, 그 결과 KRAS G12D/V 변이형이 예후가 불량하다는 일치된 결과를 보았음. KRAS변이 유형에 따른 CD3 TIL과 CD8 TIL 밀도를 비교분석하고자, whole slide에 대해 CD3와 CD8항체로 면역조직화학염색을 시행하였고 이를 기계학습을 통해 whole slide전체의 TIL밀도를 평가하였음. 이는 discovery 코호트와 validation코호트 둘다를 대상으로 시행하였으며, 그 결과, G12D/V 변이형에서 CD8 TIL밀도의 저하가 유의하게 관찰되었고, 두 코호트에서 일치된 결과를 보였음. KRAS변이유형에 따른 M-MDSC밀도 차이가 있는지를 평가하기 위하여, 두가지 다른 종류의 mutiplex immunohistochemistry (multiplexed immunohistochemical consecutive staining on single slide와 Vectra)를 시행하였음. 그 결과, KRAS G12V 변이가 있을 시 M-MDSC밀도가 야생형에 비해 유의하게 높은 반면, G12D나 G13D를 비롯한 다른 변이형에선 야생형과 비교하였을 시, 별 차이가 없었으며, 두가지 다른 종류의 상이한 multiplex immunohistochemistry방법에도 불구하고 G12V는 높은 M-MDSC밀도를 보였슴.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
KRAS G12V변이형의 경우, M-MDSC밀도가 야생형이나 다른 변이형에 비해 통계적으로 유의하게 높으며, TIL밀도가 유의하게 낮고 예후가 불량하다는 연구결과를 얻었음. KRAS G12C나 G12D변이형에 대한 특이적인 저해제가 개발되었고, G12C에 대한 저해제는 FDA승인을 받은 반면, KRAS G12V변이형에 대해 특이적인 치료제가 없기 때문에, 본 연구과제의 발견은 치료적 측면에서 KRAS G12V을 타겟으로 하는 치료가 아닌, M-MDSC를 타겟으로 치료한다면 치료적 효과를 가질 여지가 있음을 시사하기에, 본 연구의 중요성이 여기에 있음. 즉, M-MDSC를 타겟으로 한 치료방법이 KRAS G12V변이를 가진 대장암에 대한 치료옵션이 될 수 있기에 이에 대한 후속적인 연구가 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발의 목적 ... 4
• 2) 연구개발의 필요성 ... 4
• 3) 가설 및 최종목표 ... 4
• 4) 연구범위 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) 1차년도 ... 5
• 2) 2차년도 ... 5
• 3) 3차년도 ... 6
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 6
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 6
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 15
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 15
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 16
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 16
• 6. 자체점검표 ... 17
• 7. 참고문헌 ... 17
• 끝페이지 ... 34