초록 ▼

□ 연구개요
알코올 중독이 사회적으로 큰 문제로 대두되고 있으나 2004년 이후 아직까지 새로운 치료약물의 개발이 이루어지지 않고 있음. 본 연구에서는 예쁜꼬마선충을 이용하여 알코올 중독에 효능을 나타내는 활성물질을 탐색하는 고속처리 스크리닝 플랫폼을 개발하고 이를 통해 BK channel을 차단하는 천연물 유래 활성물질을 발굴하여 급. 만성 알코올 중독, 금단증상 등에 대한 치료효능과 약리기전을 확인하였음. 아울러 선충 플랫폼을 통해 발굴된 신약후보 물질의 활성을 포유동물에서 검증하여 향후 새로운 기전의 알코올 중독 치료제

□ 연구개요
알코올 중독이 사회적으로 큰 문제로 대두되고 있으나 2004년 이후 아직까지 새로운 치료약물의 개발이 이루어지지 않고 있음. 본 연구에서는 예쁜꼬마선충을 이용하여 알코올 중독에 효능을 나타내는 활성물질을 탐색하는 고속처리 스크리닝 플랫폼을 개발하고 이를 통해 BK channel을 차단하는 천연물 유래 활성물질을 발굴하여 급. 만성 알코올 중독, 금단증상 등에 대한 치료효능과 약리기전을 확인하였음. 아울러 선충 플랫폼을 통해 발굴된 신약후보 물질의 활성을 포유동물에서 검증하여 향후 새로운 기전의 알코올 중독 치료제 개발을 위한 성공적인 중개연구를 수행하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
선충을 이용한 알코올 중독 실험모델 확립 및 치료약물 고속처리 스크리닝 플랫폼 개발을 목표로 연구를 수행한 결과 알코올 중독 유도에 최적화된 조건을 탐색하고 알코올 중독에 의해 유도되는 다양한 행동 표현형 가운데 BK channel 특이적으로 나타나는 표현형을 선별함. 또한 알코올 중독 선충 특이적인 행동 표현형을 분석할 수 있는 미세유체 PDMS Chip을 제작하고 유체 제어 최적화를 통해 고속처리 스크리닝 플랫폼을 개발하였으며, 녹화된 동영상에서 선충의 행동 표현형을 자동으로 분석할 수 있는 시스템을 구축함. 또한, BK channel을 표적으로 하는 알코올 중독 치료 약물 후보물질 발굴 및 기전 연구를 위해 미세유체시스템을 활용하여 wild-type 선충으로 알코올중독 치료소재 1차 스크리닝을 진행하였으며, 연구 결과 3개 추출물과 10개 성분이 BK channel 조절 활성이 있는 것으로 확인되었음. slo-1 돌연변이 선충을 대상으로 한 2차 스크리닝을 통해 BK channel을 경유하는 알코올 중독 치료소재 가운데 가장 활성이 높은 hispidol과 rhodanthpyrone A 성분을 최종 후보물질로 선정함. 발굴된 후보물질을 이용하여 급성 알코올 중독, 급성 알코올 내성, 만성알코올 중독, 알코올 금단 등에 미치는 효능 평가를 실시하였으며, 약리기전을 확인하기 위해서 최종 후보물질의 알코올 중독 치료활성과 BK channel 조절의 상관관계를 파악하고 clustering 촉진을 통해 BK channel이 활성화되는 것을 확인함. 또한, BK channel 조절능이 알코올 특이적으로 나타나는지 확인하기 위해서 선충 내 에탄올 농도를 측정하고 carbofuran으로 유도된 마비실험 등을 진행하였음. 마지막으로 마우스 알코올 중독 모델에서 open field test와 elevated plus maze를 수행하여 최종 후보물질이 선충 뿐만 아니라 포유동물에서도 효능을 나타내는 것을 검정하였음.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구에서는 포유동물 모델로는 제약이 큰 알코올 중독 신약 후보물질 탐색을 선충 모델 미세유체시스템 플랫폼을 개발하여 저비용 고효율의 스크리닝이 가능하게 하였으며, 이 플랫폼은 행동 분석이 필요한 타 분야의 치료제 개발 스크리닝에도 응용될 수 있음. 알코올 중독 치료의 새로운 표적으로 제시된 BK channel은 알코올에 의한 행동 반응을 직접적으로 매개하고 금단증상의 발현에도 동시에 관여하는 핵심 인자로서 BK channel을 선택적으로 조절하는 약물은 급성 알코올 중독과 알코올 내성은 물론 금단증상의 개선에 대해서도 우수한 치료효과를 나타낼 것으로 예상됨. 특히, 선충의 장점을 이용한 후보물질에 대한 탄탄한 약리기전 연구결과와 포유동물 모델에서의 효능 검증은 향후 알코올 중독 치료제 개발에 있어서 임상연구 진입 문턱을 낮출 수 있을 것으로 기대됨. 알코올 중독에 대한 효과적인 치료법이 부재한 상황에서 본 과제의 결과물로 도출된 후보물질이 신약으로 개발된다면 사회적으로 큰 비용을 지출하고 있는 알코올 중독문제 해결에 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 필요성 ... 4
• 2) 선충모델을 이용한 알코올 중독 치료소재 탐색 및 후보물질 발굴 ... 4
• 3) BK channel을 표적으로 하는 알코올 중독 치료약물 개발 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 1) 알코올 중독 선충모델 확립 ... 6
• 2) 선충 기반 고속처리 스크리닝 플랫폼 개발 ... 6
• 3) 선충모델을 이용한 후보물질의 BK channel 조절기전 분석 ... 6
• 4) 포유동물 모델을 이용한 후보물질의 효능 검증 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 7
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 7
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 15
• 6. 자체점검표 ... 15
• 7. 참고문헌 ... 15
• 끝페이지 ... 23