초록 ▼

□ 연구개요
크론병(Crohn’s disease)은 소화관 염증성 질환으로 장 누수, 협착, 영양 흡수 장애 등 비가역적 장 환경 변화로 말미암아 환자 삶의 질을 극도로 저하하는 난치성 질병임. 특히, 칸디다균(Candida albicans)은 면역체계가 불안정한 상태에서 장내에서 과증식하여 감염을 유발할 수 있어, 이는 장 질환의 발병과 연관 있음이 알려짐.본 연구는 여기서 크론병의 병리와 밀접한 연관이 있는 칸디다균의 과증식과 이로 인한 장내 미생물총 불균형(dysbiosis)의 상호작용을, 소아 크론병 환자의 마이크로바이

□ 연구개요
크론병(Crohn’s disease)은 소화관 염증성 질환으로 장 누수, 협착, 영양 흡수 장애 등 비가역적 장 환경 변화로 말미암아 환자 삶의 질을 극도로 저하하는 난치성 질병임. 특히, 칸디다균(Candida albicans)은 면역체계가 불안정한 상태에서 장내에서 과증식하여 감염을 유발할 수 있어, 이는 장 질환의 발병과 연관 있음이 알려짐.본 연구는 여기서 크론병의 병리와 밀접한 연관이 있는 칸디다균의 과증식과 이로 인한 장내 미생물총 불균형(dysbiosis)의 상호작용을, 소아 크론병 환자의 마이크로바이옴 분석과 칸디다균 정밀 디지털 가상세포 모델을 활용하여 파악하고자 함. 이를 통해 칸디다균의 증식 및 염증 작용 기작을 이해하고, 이를 제어할 수 있는 유익균주 바이오마커를 마이크로바이옴 분석 및 시스템 생물학 기법을 통해 도출하는 것으로, 이를 통해 장내 미생물 총을 회복시키고 염증성 장 질환을 개선하는 것을 목표로 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구는 1)정상인 및 소아 크론병 환자 30명의 bacteria 및 fungi에 대한 메타유전체 분석을 통한 칸디다 증식과의 상관성 조사, 2)환자 코호트 연구기반 장내 염증 제어 관련 바이오마커 발굴, 3)시스템생물학(대사 네트워크 모델링) 기법 적용을 통한 칸디다균의 증식, 마이크로바이옴과의 상호작용 및 염증 제어 기전 규명, 4)마이크로바이옴, 대사체 및 염증 관련 신호전달물질 상관관계 분석을 통한 칸디다 증식 및 염증 제어 바이오마커(사이토카인, 대사물질, 마이크로바이옴) 선정을 목표로 하였음.

치료 전/후의 소아 크론병 환자 30명과 정상인 36명 그룹의 혈액, 대변, 대장 및 소장 말단 조직등의 샘플을 수집하여 장내 마이크로바이옴에 대한 메타유전체 분석을 수행하였으며, 수집된 환자에 관해 치료 전/후 시점에서 주요 임상 정보들을 기록하고, 마이크로바이옴 데이터와 함께 데이터베이스화 하였음. 수집된 환자 및 정상군 샘플에 대한 여러 통계적 분석을 활용하여 염증관련 강건한 바이오마커를 제시하였음. 그 결과, 임상 지표 중 Erythrocyte sedimentation rate(ESR)이 환자의 bacterial 마이크로바이옴 변화를 탐지하는 데 중요한 지표로 발굴되었으며, 3종의 유해균주(Enterococcus, Malassezia, Cladosporium)과 4종의 유익균주(Subdoligranulum, Blautia, Lachnoclostridium, Roseburia)를 제시하였음.

칸디다균의 행동 양식을 정확히 모사하기 위해, 전사체 정보를 활용하여 칸디다균의 균사/효모 두 가지 형태의 가상세포 모델을 구축하였음. 또한, 균주의 대사경로 측면의 기작 이해를 위해 및 10개 칸디다 균주의 strain-수준에서의 디지털 가상세포 모델을 구축하였음. 균사 형성에 필수적인 대사 경로 분석을 통해 균사 형태의 세포벽 형성에 주요한 효소인 glycolipid D-mannosyltransferase를 확인하였음. 또한, 구축된 칸디다균의 모델과 장내 미생물과의 상호작용 모델링 방법론을 개발하였음. 위 방법론을 통해 다양한 식이 조건에서 대표 장내 미생물과의 pairwise 시뮬레이션 분석을 수행하였음.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구를 통해 소아 크론병 치료를 위한 환자별 임상 및 바이오마커 데이터베이스를 구축하였으며, 이는 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)의 원인 규명 및 치료 기술 개발에 필수적인 기초 자료로써 활용할 수 있음. 연구에서 개발된 칸디다균 정밀 모델 및 칸디다균-마이크로바이옴 상호작용 예측 방법론은 향후 유사 칸디다균 과다 증식 관련 질환에서 과다 증식 및 염증 조절 기작을 연구하는 데 활용하여 장내 미생물과의 상호작용을 체계적으로 이해할 수 있음. 또한, 본 연구에서 발굴한 바이오마커를 통한 조기 진단 및 치료는 IBD의 중증 심화 억제를 통해 환자 개인의 삶의 질을 크게 높이고, 국가적 차원에서 발생하는 의료비 절감에 기여할 것임. 발굴된 유익균 바이오마커는 생균치료제 개발에 활용하여, IBD 환자에 있어 근본적인 치료 가능성을 향상 가능함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• I) 목적 ... 4
• II) 필요성 ... 4
• III) 연구목표 및 연구내용 ... 6
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 10
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 10
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 19
• 7. 참고문헌 ... 19
• 끝페이지 ... 39