후박 유래 마그놀롤과 호노키올의 헴옥시게나제-1의 발현과 조절을 통한 항염증 활성 Anti-inflammatory effects of magnolol and honokiol through the regulation of heme oxygenase-1 expression원문보기
염증이란 내외로부터 어떤 자극이 가해졌을 때 체내에서 이에 대응하여 손상 등을 국소화하거나 그 부위를 정상상태로 되돌리기 위해서 작용하는 고도로 발달된 방어기전을 말하며 그에 따른 다양한 변화를 총칭하는 말이라 할 수 있다. 일반적으로 염증은 개체의 내외 자극에 대한 처리반응, 그리고 방어기전으로 작용하지만 이들 반응이 지나치게 강하면 관절염 등의 염증 질환, 알레르기성 질환, 천식, ...
염증이란 내외로부터 어떤 자극이 가해졌을 때 체내에서 이에 대응하여 손상 등을 국소화하거나 그 부위를 정상상태로 되돌리기 위해서 작용하는 고도로 발달된 방어기전을 말하며 그에 따른 다양한 변화를 총칭하는 말이라 할 수 있다. 일반적으로 염증은 개체의 내외 자극에 대한 처리반응, 그리고 방어기전으로 작용하지만 이들 반응이 지나치게 강하면 관절염 등의 염증 질환, 알레르기성 질환, 천식, 자가 면역 질환 등 생체에 나쁜 영향을 초래하게 된다. 현대에는 과학의 발전에 더불어 의학 기술이 발전함에 따라 합성 의약품 등의 치료제들이 개발되어 있지만, 예로부터 사용되어 온 식물에서 유래된 천연 생리활성 물질을 바탕으로 한 천연물 의약품이 여전히 의약품 개발에 큰 비중을 차지하고 있다.
염증 반응에는 주로 대식세포가 관여하며, 대식세포는 면역세포의 일종으로서 체내에서 방어 및 항상성을 유지하는 중요한 역할을 한다. 염증이 발생하면 감염 초기에는 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF), 인터루킨 (interleukin, IL), 프로스타글란딘 (prostaglandin, PG), 산화질소 (nitric oxide, NO), 활성산소 (free radicals) 등과 같은 다양한 염증 조절 인자가 생산되고, 특히 생성된 TNF, IL 시리즈의 사이토카인이나 lipopolysaccharide (LPS) 와 같은 외부 자극은 염증 반응 전사 인자 중 하나인 nuclear factor kappaB (NF-κB)를 활성화 시켜 inducible nitric oxide synthase (iNOS)와 cyclooxygenase-2 (COX-2)를 발현 시키고, iNOS와 COX-2는 다시 NO와 prostaglandin E2 (PGE2)를 생성하여 염증반응을 일으킨다. NF-κB 경로를 통해 생성이 증가된 사이토카인들은 다시 NF-κB 경로를 활성화시켜서 염증 상태를 증폭시킨다.
Mitogen-activated protein kinase (MAPK)는 주요하게 extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-jun NH2-terminal kinase (JNK), p38의 3가지로 이루어져 있다. MAPK는 여러 가지 외부자극에 의해 세포의 성장, 사멸, 분화 등에 관여하며 전사조절인자들은 인산화를 통해 여러 유전자들의 발현을 조절한다.
Heme oxygenase-1 (HO-1)은 Heme기의 분해 대사 과정에서 속도결정단계에 작용하는 효소로 알려져 있으며, 반응 산물로 일산화탄소와 철, 빌리베르딘을 생성한다. 생성된 부산물들은 다양한 조직과 세포에서 항염증, 항산화 작용과 능동적 세포 사멸 억제 작용을 하는 것으로 알려져 산화적 염증 과적이 매개된 다양한 질병에서 타겟으로 주목받고 있다. HO-1 유전자의 발현은 다양한 전사인자들에 의해 조절받고 있으며, 그 중 대표적인 것은 NF-E2 related factor 2 (Nrf2)를 들 수 있다. Nrf2는 redox-sensitive transcription factor로써 다양한 항산화효소 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
후박은 목련과 (Magnoliaceae)에 속하는 중국 유래의 후박나무(당후박, Magnolia officinalis Rehd. et Wils) 및 일본 유래의 후박나무(일후박, M. obovata Thunb.)이 있으며, 키가 10여 m에 이르는 낙엽교목이다. 중국과 일본에서 오래전부터 사용되어 왔으며, 온중(溫中), 하기(下氣), 건위, 정장(整腸), 수렴, 이뇨, 조습, 소담의 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
본 연구에서는 후박에 존재하는 여러 화합물 중, 품질평가의 지표물질로 잘 알려져 있는 neolignan 계열의 magnolol과 honokiol을 이용하여 생쥐 유래 대식세포에서의 항염증 효과와 그 기전을 연구하였고, C57BL/6계 생쥐를 이용한 효능평가실험을 통해 항염증 효과를 확인하고자 연구를 진행하였다. 그 결과, magnolol과 honokiol은 NF-κB 경로의 인산화를 억제하고, Nrf2 경로와 MAPK 경로 중 JNK와 ERK MAPK의 인산화를 통해 HO-1의 발현을 유도하여 다양한 염증 매개 인자들을 억제하는 효과를 보였다. 또한 magnolol과 honokiol은 HMGB1의 세포질로의 전사를 억제하였고, C57BL/6계 생쥐에서 LPS로 유도한 septic shock를 일으켰을 때 생존률을 증가시키는 경향을 보였다. 본 연구 결과를 통해, 후박의 지표물질인 magnolol과 honokiol은 천연물 유래 순수 화합물로서 지금까지 알려진 항염증 기전과 달리 새롭게 HO-1의 발현을 통한 항염증 기전을 밝혔고, 이에 따른 in vivo 모델에서의 효과를 추가로 연구하여 magnolol과 honokiol의 새로운 활성 기전을 찾고자 하였다.
염증이란 내외로부터 어떤 자극이 가해졌을 때 체내에서 이에 대응하여 손상 등을 국소화하거나 그 부위를 정상상태로 되돌리기 위해서 작용하는 고도로 발달된 방어기전을 말하며 그에 따른 다양한 변화를 총칭하는 말이라 할 수 있다. 일반적으로 염증은 개체의 내외 자극에 대한 처리반응, 그리고 방어기전으로 작용하지만 이들 반응이 지나치게 강하면 관절염 등의 염증 질환, 알레르기성 질환, 천식, 자가 면역 질환 등 생체에 나쁜 영향을 초래하게 된다. 현대에는 과학의 발전에 더불어 의학 기술이 발전함에 따라 합성 의약품 등의 치료제들이 개발되어 있지만, 예로부터 사용되어 온 식물에서 유래된 천연 생리활성 물질을 바탕으로 한 천연물 의약품이 여전히 의약품 개발에 큰 비중을 차지하고 있다.
염증 반응에는 주로 대식세포가 관여하며, 대식세포는 면역세포의 일종으로서 체내에서 방어 및 항상성을 유지하는 중요한 역할을 한다. 염증이 발생하면 감염 초기에는 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF), 인터루킨 (interleukin, IL), 프로스타글란딘 (prostaglandin, PG), 산화질소 (nitric oxide, NO), 활성산소 (free radicals) 등과 같은 다양한 염증 조절 인자가 생산되고, 특히 생성된 TNF, IL 시리즈의 사이토카인이나 lipopolysaccharide (LPS) 와 같은 외부 자극은 염증 반응 전사 인자 중 하나인 nuclear factor kappaB (NF-κB)를 활성화 시켜 inducible nitric oxide synthase (iNOS)와 cyclooxygenase-2 (COX-2)를 발현 시키고, iNOS와 COX-2는 다시 NO와 prostaglandin E2 (PGE2)를 생성하여 염증반응을 일으킨다. NF-κB 경로를 통해 생성이 증가된 사이토카인들은 다시 NF-κB 경로를 활성화시켜서 염증 상태를 증폭시킨다.
Mitogen-activated protein kinase (MAPK)는 주요하게 extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-jun NH2-terminal kinase (JNK), p38의 3가지로 이루어져 있다. MAPK는 여러 가지 외부자극에 의해 세포의 성장, 사멸, 분화 등에 관여하며 전사조절인자들은 인산화를 통해 여러 유전자들의 발현을 조절한다.
Heme oxygenase-1 (HO-1)은 Heme기의 분해 대사 과정에서 속도결정단계에 작용하는 효소로 알려져 있으며, 반응 산물로 일산화탄소와 철, 빌리베르딘을 생성한다. 생성된 부산물들은 다양한 조직과 세포에서 항염증, 항산화 작용과 능동적 세포 사멸 억제 작용을 하는 것으로 알려져 산화적 염증 과적이 매개된 다양한 질병에서 타겟으로 주목받고 있다. HO-1 유전자의 발현은 다양한 전사인자들에 의해 조절받고 있으며, 그 중 대표적인 것은 NF-E2 related factor 2 (Nrf2)를 들 수 있다. Nrf2는 redox-sensitive transcription factor로써 다양한 항산화효소 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
후박은 목련과 (Magnoliaceae)에 속하는 중국 유래의 후박나무(당후박, Magnolia officinalis Rehd. et Wils) 및 일본 유래의 후박나무(일후박, M. obovata Thunb.)이 있으며, 키가 10여 m에 이르는 낙엽교목이다. 중국과 일본에서 오래전부터 사용되어 왔으며, 온중(溫中), 하기(下氣), 건위, 정장(整腸), 수렴, 이뇨, 조습, 소담의 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
본 연구에서는 후박에 존재하는 여러 화합물 중, 품질평가의 지표물질로 잘 알려져 있는 neolignan 계열의 magnolol과 honokiol을 이용하여 생쥐 유래 대식세포에서의 항염증 효과와 그 기전을 연구하였고, C57BL/6계 생쥐를 이용한 효능평가실험을 통해 항염증 효과를 확인하고자 연구를 진행하였다. 그 결과, magnolol과 honokiol은 NF-κB 경로의 인산화를 억제하고, Nrf2 경로와 MAPK 경로 중 JNK와 ERK MAPK의 인산화를 통해 HO-1의 발현을 유도하여 다양한 염증 매개 인자들을 억제하는 효과를 보였다. 또한 magnolol과 honokiol은 HMGB1의 세포질로의 전사를 억제하였고, C57BL/6계 생쥐에서 LPS로 유도한 septic shock를 일으켰을 때 생존률을 증가시키는 경향을 보였다. 본 연구 결과를 통해, 후박의 지표물질인 magnolol과 honokiol은 천연물 유래 순수 화합물로서 지금까지 알려진 항염증 기전과 달리 새롭게 HO-1의 발현을 통한 항염증 기전을 밝혔고, 이에 따른 in vivo 모델에서의 효과를 추가로 연구하여 magnolol과 honokiol의 새로운 활성 기전을 찾고자 하였다.
Inflammation is highly developed defense mechanism and initial immune reaction in response to certain stimuli from inside or outside the body, and results in localization of damage to the site or revertion to normal function. The purposes of inflammation are removing harmful stimuli, including damag...
Inflammation is highly developed defense mechanism and initial immune reaction in response to certain stimuli from inside or outside the body, and results in localization of damage to the site or revertion to normal function. The purposes of inflammation are removing harmful stimuli, including damaged cells, irritants or pathogens. However, if inflammation became worse, it can cause the development of disease such as allergic disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, asthma and autoimmune disease.
Macrophages play an important role in inflammatory reaction. When inflammation initiated, for example, lipopolysaccharide (LPS)-stimulated macrophages, inflammatory cytokines and related inflammatory mediators are exaggeratedly produced such as tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β) prostaglandin E2 (PGE2), and nitric oxide (NO). Pro- inflammatory cytokines such as TNF-α and IL-1β activated inflammatory transcription factors, nuclear factor kappaB (NF-кB). NF-κB also activated inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2), which are produced (NO) and (PGE2). Cytokines produced by NF-кB pathway activated NF-кB again, which are exaggerated inflammatory situation.
Mitogen-activated protein kinase (MAPK) is mainly composed extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-jun NH2-terminal kinase (JNK), and p38 MAPK. MAPK mediated growth, differentiation and death of cells, so MAPK regulated various genes through phosphorylation.
Heme oxygenase-1, the rate limiting enzyme, cleaves the heme ring to three products: Fe2+, biliverdin and carbon monoxide (CO). These by-products are known to have a cytoprotective, antiapoptotic, antioxidants, and anti-inflammatory effects. HO-1 induction and this effect involve the activation of the transcription factor, NF-E2 related factor 2 (Nrf2). Nrf2 is a redox-sensitive transcription factor, which regulates various antioxidant enzymes.
In this study, I examined the anti-inflammatory effects of magnolol and honokiol on LPS-induced in RAW264.7 cells and murine peritoneal macrophages. The anti-inflammatory effects of magnolol and honokiol are mediated suppressed NF-кB pathway and HO-1 expression through Nrf2 pathway, JNK and ERK MAPK pathways
Inflammation is highly developed defense mechanism and initial immune reaction in response to certain stimuli from inside or outside the body, and results in localization of damage to the site or revertion to normal function. The purposes of inflammation are removing harmful stimuli, including damaged cells, irritants or pathogens. However, if inflammation became worse, it can cause the development of disease such as allergic disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, asthma and autoimmune disease.
Macrophages play an important role in inflammatory reaction. When inflammation initiated, for example, lipopolysaccharide (LPS)-stimulated macrophages, inflammatory cytokines and related inflammatory mediators are exaggeratedly produced such as tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β) prostaglandin E2 (PGE2), and nitric oxide (NO). Pro- inflammatory cytokines such as TNF-α and IL-1β activated inflammatory transcription factors, nuclear factor kappaB (NF-кB). NF-κB also activated inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2), which are produced (NO) and (PGE2). Cytokines produced by NF-кB pathway activated NF-кB again, which are exaggerated inflammatory situation.
Mitogen-activated protein kinase (MAPK) is mainly composed extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-jun NH2-terminal kinase (JNK), and p38 MAPK. MAPK mediated growth, differentiation and death of cells, so MAPK regulated various genes through phosphorylation.
Heme oxygenase-1, the rate limiting enzyme, cleaves the heme ring to three products: Fe2+, biliverdin and carbon monoxide (CO). These by-products are known to have a cytoprotective, antiapoptotic, antioxidants, and anti-inflammatory effects. HO-1 induction and this effect involve the activation of the transcription factor, NF-E2 related factor 2 (Nrf2). Nrf2 is a redox-sensitive transcription factor, which regulates various antioxidant enzymes.
In this study, I examined the anti-inflammatory effects of magnolol and honokiol on LPS-induced in RAW264.7 cells and murine peritoneal macrophages. The anti-inflammatory effects of magnolol and honokiol are mediated suppressed NF-кB pathway and HO-1 expression through Nrf2 pathway, JNK and ERK MAPK pathways
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