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배경 및 목적: 위산과다 분비로 인한 위궤양, 식도염 등 치료제로 널리 사용되고 있는 라니티딘에서 발암 우려 물질인 NDMA 가 검출되었다고 미국 식품의약품안전처에서 발표하였고, 우리나라에서도 기준치를 300 배 이상 상회하는 NDMA 가 라니티딘 의약품에서 검출되어 269 품목에 대한 잠정적 제조, 수입, 판매 및 처방을 중지하였다. 그러나, 대부분 동물실험을 근거로 하고 있으며, 아직 사람에게 NDMA 직접 노출로 인한 암 발생의 연구는 아직 없으며, 주로 식품 또는 식수 등에서 포함되어 있는 NDMA 를 평균화 하여 섭취했을 때, 암 발생 위험을 비교하는 연구만 있을 뿐, 직접적 위험성을 비교하는 연구가 부족한 상황이다. 따라서, 선행연구로는 NDMA 노출로 인한 암 발생에 대한 연관성에 대한 결론을 내리기 충분하지 않으며 논쟁의 여지가 있다. 이에, 본 연구에서는 국민건강보험공단 청구자료를 이용하여 NDMA 를 잠재적으로 포함하고 있는 라니티딘 복용과 암 발생의 인과적 관련성이 있는지 확인하고자 한다.
자료 및 방법: 본 연구는 2002 년 1 월 1 일에서 2015 년 12 월 31 일 까지의 국민건강보험공단 표본 코호트 (National Health Insurance Service-National Sample ...

배경 및 목적: 위산과다 분비로 인한 위궤양, 식도염 등 치료제로 널리 사용되고 있는 라니티딘에서 발암 우려 물질인 NDMA 가 검출되었다고 미국 식품의약품안전처에서 발표하였고, 우리나라에서도 기준치를 300 배 이상 상회하는 NDMA 가 라니티딘 의약품에서 검출되어 269 품목에 대한 잠정적 제조, 수입, 판매 및 처방을 중지하였다. 그러나, 대부분 동물실험을 근거로 하고 있으며, 아직 사람에게 NDMA 직접 노출로 인한 암 발생의 연구는 아직 없으며, 주로 식품 또는 식수 등에서 포함되어 있는 NDMA 를 평균화 하여 섭취했을 때, 암 발생 위험을 비교하는 연구만 있을 뿐, 직접적 위험성을 비교하는 연구가 부족한 상황이다. 따라서, 선행연구로는 NDMA 노출로 인한 암 발생에 대한 연관성에 대한 결론을 내리기 충분하지 않으며 논쟁의 여지가 있다. 이에, 본 연구에서는 국민건강보험공단 청구자료를 이용하여 NDMA 를 잠재적으로 포함하고 있는 라니티딘 복용과 암 발생의 인과적 관련성이 있는지 확인하고자 한다.
자료 및 방법: 본 연구는 2002 년 1 월 1 일에서 2015 년 12 월 31 일 까지의 국민건강보험공단 표본 코호트 (National Health Insurance Service-National Sample Cohort, NHIS-NSC) 데이터베이스를 이용하여, 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 코호트 입적일 (cohort entry)는 2 년동안 암 진단 및 H2RA 복용이 없는 40 세 이상의 환자들을 대상으로 하였다. 모든 환자는 인덱스 일자의 2 년 이후 암 발생, 사망 또는 연구 종료까지 추적관찰 되었으며, 1 차 평가변수로는 전반적인 암의 발생률을 주요 결과로 평가하였다. 2 차 평가변수는 암 종별로 발생률을 평가하였다. 인과적 관련성을 평가하기 위해 콕스 회비례위험보형 (Cox regression model)을 이용하여 위험비 (Hazard ratio) 및 95% 신뢰구간 (95% Confidence intervals, CIs)을 산출하였다.
결과: 라니티딘군 12,680 명과 활성대조군 (other H2RA) 12,680 명이 포함되는 성향점수로 짝지은 코호트를 구축하였으며, 평균 추적관찰 기간은 5.7 년이다. 라니티군에서 전체암 발생 위험과의 연관성이 통계적 유의성을 보이지 않았으며 (aHR=0.98, 95% CI; 0.81-1.20), 각 세부암의 경우에도 유의한 연관성이 나타나지 않았다. 기간-반응 (p for interaction =0.7237) 및 용량-반응 (p for interaction =0.7083) 분석 결과, 두 군간의 차이는 없었으며 누적 노출기간과 누적 용량이 높아지더라도 암 발생에 통계적으로 유의한 연관성도 나타나지 않았다. 또한, 표준인구집단과 비교하여 라니티딘 복용 집단의 암 발생의 차이를 알아보기 위한 표준화발생비를 조사한 결과, 전체암에 대한 표준화발생비가 표준인구집단에 비해 높은 발생빈도를 보였으며 (SIR=2.22, 95%CI; 1.92-2.54), 각 세부암의 표준인구집단에 비해 높은 암 발생을 보였다.
결론: 본 대규모 인구 기반의 후향적 코호트 연구에서 잠재적으로 NDMA 를 포함하고 있는 라니티딘 복용과 암발생의 연관성은 관찰되지 않았다. 그러나, 품의약품안전처 발표자료에 따르면 같은 제조소에서 생산된 라니티딘의 경우에도 NDMA 가 검출되거나 불검출 되기도 하였다. 따라서, 정확한 검출된 NDMA 함유 및 미함유 라니티딘 복용환자를 구분·추적하고, NDMA 의 노출의 방법론적의 개선된 연구 수행이 필요할 것이다. 또한, 5.7 년간의 추적관찰로는 단기간에 대한 NDMA 의 암 발생 관련성 연구에는 의미가 있으나 검정력이 부족하여 유의한 연구결과를 도출할 수 없었으므로, 전수자료를 통해 더 높은 검정력을 확보하여 장기적 영향에 대한 연구가 필요하다. 그러나, 아직 의약품에서 NDMA 와 암발생에 대한 임상이나 역학을 통한 과학적인 근거가 많이 부족한 상황에서 본 연구는 공중보건 영향에 대한 평가자료로 도움이 될 수 있을 것으로 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Objective: To evaluate the association between use of potentially NDMA-containing ranitidine and the risk of cancer.
Design: Retrospective cohort study.
Methods: A total of 87,960 patients, age 40 years and above, without a history of cancer were identified from the Korean National Health I...

Objective: To evaluate the association between use of potentially NDMA-containing ranitidine and the risk of cancer.
Design: Retrospective cohort study.
Methods: A total of 87,960 patients, age 40 years and above, without a history of cancer were identified from the Korean National Health Insurance claims database (2002-2015). Patients were followed up for cancer occurrence or death, until December 31st, 2015. The lag-time was applied from two years after index date until cancer occurrence to control the reverse causality.
Main outcome measures: Cox regression models were applied to estimate the Hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) between potentially NDMA-containing ranitidine and the risk of cancer.
Results: The cohort included 12,688 new users of ranitidine, with 205 cancers occurred during a mean follow-up time 5.7 years. Evidence from this study showed that an association between ranitidine and the risk of cancer was statistically nonsignificant with the adjusted hazard ratio for ranitidine group versus other H2RA group (aHR=0.98, 95% CI: 0.81-1.20). This finding was consistent with subgroup analyses, including ones of known risk such as gender, age, type of health insurance, income level, region, comorbidities and comedication.
However, standardized incidence rate (SIR) for overall cancer was increased in ranitidine group compared with the Korean population (SIR=2.22, 95%CI: 1.92-2.54). Moreover, the incidence rate of some subtype cancers was remarkable larger compared with the population.
Conclusion: Although this study provided no evidence for an association between potentially NDMA-containing ranitidine and the risk of cancer, had limited conclusions owing to the different levels of the NDMA in ranitidine which was from zero to dangerously high, and small numbers of events induced the wide confidence intervals.
Further study is needed involving a large sample size for more representative of the population to evaluate this evidence between cancer development and NDMA-containing medications statistically.

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