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광열치료는 빛을 열로 전환하는 광 흡수제를 통해 특정 병변, 특히 암세포를 선택적으로 사멸시키는 전략이다. 빛에 의해 발생된 열을 이용해 암 치료뿐 아니라 류마티스관절염을 포함한 염증질환에 적용이 가능하며, 약물의 방출 거동을 제어할 수 있다. 따라서, 높은 공간적 및 시간적 분해능을 가지는 비침습적 빛에 감응할 수 있는 소재에 대한 연구 필요성이 증가하고 있다. 광열 전환 특성을 가지는 다양한 물질들이 광열치료에 적용되어왔지만, 장기적 독성 유발의 가능성이 있어 생체 내로의 적용이 제한되어왔다. 본 논문에서는 광열물질로써 생체 유래 ...

광열치료는 빛을 열로 전환하는 광 흡수제를 통해 특정 병변, 특히 암세포를 선택적으로 사멸시키는 전략이다. 빛에 의해 발생된 열을 이용해 암 치료뿐 아니라 류마티스관절염을 포함한 염증질환에 적용이 가능하며, 약물의 방출 거동을 제어할 수 있다. 따라서, 높은 공간적 및 시간적 분해능을 가지는 비침습적 빛에 감응할 수 있는 소재에 대한 연구 필요성이 증가하고 있다. 광열 전환 특성을 가지는 다양한 물질들이 광열치료에 적용되어왔지만, 장기적 독성 유발의 가능성이 있어 생체 내로의 적용이 제한되어왔다. 본 논문에서는 광열물질로써 생체 유래 멜라닌(melanin)을 제안하였으며 바이오메디컬분야에서 응용 가능성을 연구하였다. Melanin을 다양한 생체재료에 적용하여 제형화 하고 물리·화학적 특성 평가, 약물방출 거동 평가, 광열전환 특성 및 특정 질환 동물 모델에서의 치료효과를 평가하였다.
먼저, 약물의 제어 방출이 가능한 광열-버블(bubble) 생성 약물 전달 시스템을 개발하였다. Melanin을 리포좀 (liposome) 내에 함유시킨 후, 퍼플루오로헥세인 (perfluorohexane; PFH) 에멀젼 및 5-fluorouracil (5-FU) 약물을 로딩시켜 최종적인 melanin@PFH@5-FU-Liposome을 제조하였다. Melanin@PFH@ 5-FU-Liposomes의 평균 입자 크기는 209.6±4.3 nm였고 구형의 형태를 가졌다. 레이저 조사 시 melanin@PFH@5-FU-Liposome은 in vitro 및 in vivo에서 효과적인 온도 상승을 나타냈다. 온도 상승은 PFH의 상전이를 유발하고 기포를 생성함으로써 효과적인 약물 방출을 유도했다. 대장암 마우스의 꼬리 정맥에 melanin@PFH@5-FU-Liposome을 주입한 후 808 nm의 근적외선 레이저를 종양 부위에 10분간 조사하였다. 그 결과, 종양 부위의 온도가 52℃까지 상승하였고, 기포 발생으로 인해 종양 조직에서 초음파 영상 증강 효과를 보였다. Melanin@PFH@5-FU-Liposome의 주사 후 레이저를 조사함으로써 종양 성장을 효과적으로 억제하였다. 이러한 결과는 melanin@PFH@5-FU-Liposome이 약물 방출 조절 및 광열 종양 치료를 위한 제제로 활용될 수 있음을 시사한다.
다음으로, melanin의 소수성 문제를 해결하여 생체 이용률을 증가시키기 위해, melanin을 폴리에틸렌글리콜 (polyethyleneglycol; PEG)과 결합시켜 암 치료에 적용하였다. Melanin-PEG 나노입자는 수용액에서 109.3 nm 크기의 구형으로 제조되었고, 다양한 용매에서 분산 안정성을 보였다. Melanin의 고유한 특성으로 인해 melanin-PEG 나노입자는 in vitro와 in vivo에서 우수한 광열 변환 효율을 보였다. Melanin-PEG 나노입자를 유방암 마우스의 꼬리 정맥에 주입하고 808 nm 근적외선 레이저를 1.5 W/cm2의 세기로 조사하였다. 종양 부위의 온도는 48℃까지 상승하였고 종양 성장을 효과적으로 억제하였다. 따라서, melanin에 PEG를 공유결합함으로써 melanin의 생물의학적 적용 범위를 넓힐 수 있으며 광열 암 치료 제제로 사용될 수 있는 잠재력을 가진다.
마지막으로, melanin을 주사 가능한 하이드로젤에 함유시킨 후, 류마티스관절염 치료에 적용하였다. 최종적인 chitosan-gelatin-β-glycerophosphate- melanin-methotrexate (CMM) hydrogel은 상온에서 졸 (sol) 상태이고 체온에서 겔 (gel) 상태로 성공적으로 전환되었다. 겔화는 염증 부위에서 일시적으로 약물을 저장할 수 있다. Melanin의 고유한 광열 특성으로 인해 CMM hydrogel은 근적외선 레이저 조사 시간이 증가함에 따라 in vitro와 in vivo에서 효과적인 온도 상승을 나타냈다. 레이저 조사 후 약물 methotrexate의 50%가 3시간 이내에 CMM hydrogel로부터 빠르게 방출되었다. 특히 추가적으로 레이저를 조사한 경우 순간적으로 약물방출 속도가 증가하였다. 콜라겐 유발 관절염 마우스의 발 관절에 CMM hydrogel을 주입하고 근적외선 레이저 (808 nm, 0.5 W/cm2, 3 min)를 조사한 후 염증 부위의 부종과 발적이 현저히 완화되었다. 치료 14일 후 micro-CT 분석을 통해 류마티스관절염 마우스의 관절이 정상 관절과 유사하게 회복되었음을 확인하였다. 따라서 CMM hydrogel은 약물치료와 광열 치료를 동시에 수행할 수 있는 류마티스관절염 치료제제로 활용할 수 있다.
이러한 결과로부터 melanin 함유 광열 기반 시스템은 기존 광열 제제의 독성 문제로 인한 생체 내 적용의 한계를 극복할 수 있다. Melanin의 광열 효과를 이용해 약물 방출 거동을 조절함은 물론, 특정 질환에 대한 새로운 치료 전략이 될 수 있을 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

Photothermal therapy is a strategy to selectively kill cancer cells using a light absorber that converts light into heat. In addition, it can be applied to drug release control and rheumatoid arthritis treatment using the photothermal effect. Accordingly, there is an increasing need for research on ...

Photothermal therapy is a strategy to selectively kill cancer cells using a light absorber that converts light into heat. In addition, it can be applied to drug release control and rheumatoid arthritis treatment using the photothermal effect. Accordingly, there is an increasing need for research on materials that can generate heat by absorbing light of a specific wavelength. Photothermal agents currently being studied have concerns about potential toxicity and harm caused by chemical synthesis. Therefore, it limits its clinical application. In this paper, bio-derived melanin was proposed as an alternative to photothermal agents, and its application to the biomedical field is focused. To improve the bioavailability of melanin, it was formulated as a biomaterial. Then, physicochemical properties, drug release behavior, photothermal conversion properties, and therapeutic effects in animal models of specific diseases were evaluated.
First, a melanin-based photothermal-bubble generating drug delivery system was proposed. Melanin@PFH@5-FU-liposomes showed a spherical shape with a size of 209.61±4.28 nm. Upon laser irradiation, melanin@PFH@5-FU-liposomes exhibited effective temperature rise in vitro and in vivo. In this regard, temperature rise caused a phase transition of PFH to induce dramatic bubble generation, resulting effective drug release behavior. After injecting melanin@PFH@5-FU-liposome into the tail vein of CT26-bearing mice, a near-infrared laser of 808 nm was irradiated to the tumor site for 10 min. The temperature of the tumor site increased to 52℃, and the ultrasound contrast was greatly improved in the tumor tissue due to the generation of bubble. More importantly, tumor growth was effectively inhibited in the group of the melanin@PFH@5-FU-liposomes with laser irradiation. These results suggest that melanin@PFH@5-FU-liposomes can be utilized as an agent for controlling drug release and photothermal tumor therapy.
Next, in order to improve the bioavailability by solving the hydrophobicity of melanin, it was combined with polyethylene glycol (PEG) and evaluated as a cancer therapeutic agent. Melanin-PEG was in the form of a sphere with a size of 109.33 nm and showed no precipitation for 7 days. Melanin-PEG nanoparticles were injected into tail vein of a 4T1-bearing mouse and exposed to 808 nm NIR laser at a power density of 1.5 W/cm2. Due to the intrinsic properties of melanin, the melanin-PEG nanoparticles showed good photothermal conversion efficiencies both in vitro and in vivo. The temperature of tumor region increased 48℃ and the tumor growth was suppressed effectively. PEG conjugation to melanin can broaden the range of biomedical applications of melanin. Resultant melanin-PEG nanoparticles have great potential as photothermal agents for cancer therapy.
Finally, melanin was contained in an injectable hydrogel and applied to the treatment of rheumatoid arthritis. The final chitosan/gelatin/β-glycerophosphate-melanin-methotrexate (CMM) hydrogel was successfully converted to a gel state at body temperature. Due to intrinsic photothermal properties of melanin, CMM hydrogel exhibited effective temperature increase both in vitro and in vivo with increasing time of near-infrared (NIR) laser irradiation. After NIR laser irradiation, 50% of methotrexate was rapidly released from the hydrogel within 3 h. Its release rate showed an instantaneous increase with additional NIR laser irradiation. After CMM hydrogel was injected directly into the paw joint of each collagen-induced arthritis (CIA) mouse followed by irradiation with a NIR laser (808 nm, 0.5 W/cm2, 3 min), swelling and redness at the inflamed area were significantly alleviated at 14 days after treatment. Micro-CT analysis confirmed that treated joints of mice were similar to normal joints. Hence, CMM hydrogel could be used as an attractive RA therapeutic agent for simultaneous chemo-photothermal therapy.
From these results, the melanin-containing photothermal-based system can overcome the limitations of in vivo application due to the toxicity problem of existing photothermal agents. In addition, it is expected to establish a new treatment method for specific lesions as well as control drug release by using the photothermal effect of melanin.

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