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문제 정의
- Inositol 감소가설은 inositol의 양, IMPase 활성 등이 양극성 기분장애의 생물학적 표식자로 활용될 가능성도 제시하였다. 이런 관점에서 양극성 기분장애환자의 사후 뇌조직을 대상으로 IMPase의 활성을 측정한 연구에서는 특별한 변화가 발견되지 않았으나(Atack 1996；Shimon 등 1997), 사후 전두엽 내 inositol의 양은 유의하게 적었다는 보고가 있다(Shimon 등 1997).
- 임파구 IMPase mRNA 양이 lithium 투여 전의 양극성 기분 장애환자와 정상대조군 사이에서 차이를 보이는지 알아보기 위하여 이 연구를 시행하였다. 또한 lithium 투여 전과 투여 4주후 측정한 환자군의 IMPase mRNA 양 사이에 변화가 있는지 알아보고, IMPase mRNA 양을 기준으로 환자의 정신병리와 임상경과를 예측할 수 있는지 알아보기 위하여 시행하였다.
- 이 연구는 lithium 치료전의 양극성 기분장애 환자군과 정상 대조군의 임파구 IMPase mRNA 양을 비교하여, 임파구 IMP-ase mRNA 양이 양극성 기분장애를 구분하는 생물학적 표식 자일 가능성을 알아보기 위하여 시행하였다. 또한 양극성 기분 장애환자의 임파구 IMPase mRNA 양을 lithium 투여 전후에 측정하여 lithium에 대한 치료반응과 IMPase mRNA 기초량 (basal level) 및 치료 후 변화량이 어떤 상관관계를 가지는지 알아보고, 그 결과를 통해 임파구 IMPase mRNA 양으로 lithium에 대한 치료반응을 예측할 수 있는지 알아보기 위하여 시행하였다.
- 이 연구는 lithium 치료전의 양극성 기분장애 환자군과 정상 대조군의 임파구 IMPase mRNA 양을 비교하여, 임파구 IMP-ase mRNA 양이 양극성 기분장애를 구분하는 생물학적 표식 자일 가능성을 알아보기 위하여 시행하였다. 또한 양극성 기분 장애환자의 임파구 IMPase mRNA 양을 lithium 투여 전후에 측정하여 lithium에 대한 치료반응과 IMPase mRNA 기초량 (basal level) 및 치료 후 변화량이 어떤 상관관계를 가지는지 알아보고, 그 결과를 통해 임파구 IMPase mRNA 양으로 lithium에 대한 치료반응을 예측할 수 있는지 알아보기 위하여 시행하였다.
- 이 연구에서는 말초혈액 임파구 IMPase mRNA 양을 측정하는 방법으로 lithium이 치료농도에서 비경쟁적 저해제로 작용하는 효소인 IMPase의 활성을 조사하였다. 그 이유는 첫째, 척수액을 이용한 이전 연구에서 척수액 내 inositol 양의 감소가 증명되지 않았으며(Agam 등 1993), 향후 임상적 적용을 염두에 두고 쉽게 구할 수 있는 혈액을 대상으로 하고자 하였기 때문이다.
- 임파구 IMPase mRNA 양이 lithium 투여 전의 양극성 기분 장애환자와 정상대조군 사이에서 차이를 보이는지 알아보기 위하여 이 연구를 시행하였다. 또한 lithium 투여 전과 투여 4주후 측정한 환자군의 IMPase mRNA 양 사이에 변화가 있는지 알아보고, IMPase mRNA 양을 기준으로 환자의 정신병리와 임상경과를 예측할 수 있는지 알아보기 위하여 시행하였다.
제안 방법
- 입원당일 lithium을 투여하기 전에 10ml의 말초혈액을 채취하여 EDTA 처리하고, 채취된 혈액으로부터 IMPase mRNA 기초량(basal level)을 측정하였다. Lithium 투여 4주 후에 IMPase mRNA 기초량을 측정할 때와 같은 방식으로 채혈하고, 채취된 혈액으로부터 IMPase mRNA 양을 측정하였다.
- 연구기간동안 기분안정제인 lithium과 항정신병 약물인 ris-peridone만 사용하는 것을 원칙으로 하였다. Lithium은 입원 당일 600mg, 입원 2∼7일간 900mg을 투여한 후 혈중농도가 통상적인 치료농도인 0.8∼1.2mEq/L를 유지하도록 용량을 조절하였다. Risperidone은 입원당일 1mg을 투여한 후, 이틀간격으로 1mg씩 증량하였으며, 입원 7일 이후에는 증상에 따라 약물용량을 조절하였다.
- Area는 gel상에서 UV에 의해 검출된 PCR product의 면적(mm2)을 나타내며 intensity(int)는 검출된 PCR product의 밝기를 나타낸다. PCR product의 양(vo-lume)은 면적(area)과 밝기(intensity)의 곱으로 구하였다.
- 2mEq/L를 유지하도록 용량을 조절하였다. Risperidone은 입원당일 1mg을 투여한 후, 이틀간격으로 1mg씩 증량하였으며, 입원 7일 이후에는 증상에 따라 약물용량을 조절하였다. 그러나 기분안정제나 항정신병 약물 이외에, 부가적인 증상이나 부작용 조절을 위해 일시적으로 사용하는 약물은 제한하지 않았다.
- 정상 대조군과 환자군의 IMPase mRNA 양은 T검증을 이용하여 비교하였고, IMPase mRNA 양과 정신병리 및 임상경 과와의 관계는 상관분석을 이용하였다. 성별과 집단이 IMPase mRNA 양에 미치는 영향을 확인하기 위하여 이요인설계[성별 (남,여)×집단(정상 대조군, 환자군)]를 이용하여 변량분석하였다. 또한 IMPase mRNA 기초량을 기준으로 환자군을 다시 상, 하위집단을 구분하여 두 군의 정신병리 및 임상경과의 차이를 T검증을 이용하여 비교하였다.
- 입원당일 약물을 투여하기 전에 환자를 면담한 후, Young Mania Rating Scale(이하 YMRS, Young 등 1978), Clinical Global Impression(이하 CGI, Bech 등 1993)을 이용하여 정신병리를 평가하였다. 약물투여 4주 후에 다시 환자를 면담한 후, YMRS, CGI로 재평가하였다.
- 연구기간동안 기분안정제인 lithium과 항정신병 약물인 ris-peridone만 사용하는 것을 원칙으로 하였다. Lithium은 입원 당일 600mg, 입원 2∼7일간 900mg을 투여한 후 혈중농도가 통상적인 치료농도인 0.
- 임파구 세포에서 TRIzol reagent(GIBCO BRL, USA)를 이용하여 total RNA를 추출하였다. 50μl의 임파구에 200μl의 0.
- 입원당일 lithium을 투여하기 전에 10ml의 말초혈액을 채취하여 EDTA 처리하고, 채취된 혈액으로부터 IMPase mRNA 기초량(basal level)을 측정하였다. Lithium 투여 4주 후에 IMPase mRNA 기초량을 측정할 때와 같은 방식으로 채혈하고, 채취된 혈액으로부터 IMPase mRNA 양을 측정하였다.
- 정상 대조군과 환자군의 IMPase mRNA 양은 T검증을 이용하여 비교하였고, IMPase mRNA 양과 정신병리 및 임상경 과와의 관계는 상관분석을 이용하였다. 성별과 집단이 IMPase mRNA 양에 미치는 영향을 확인하기 위하여 이요인설계[성별 (남,여)×집단(정상 대조군, 환자군)]를 이용하여 변량분석하였다.
- 최소 2주 이상 lithium을 투여하지 않은 상태의 16명(남자 6명, 여자 10명)의 양극성 기분장애 환자와 성별, 연령을 고려하여 선발한 정상 대조군의 임파구 IMPase mRNA 양을 RTPCR을 이용하여 측정하였다. 환자군의 정신병리는 Young Ma-nia Rating Scale과 Clinical Global Impression을 이용하여 입원 당일 및 4주 후에 각각 측정하였다.
- 환자군에서 IMPase mRNA 기초량이 하위 30 percentile (IMPase mRNA 양≤0.175, 이하 하위군)에 속하는 환자와 상위 30 percentile(IMPase mRNA 양≥0.566, 이하 상위군) 에 속하는 환자를 대상으로 정신병리의 차이를 비교하였다 (표 6). 4주 후 CGI는 하위군(3.
- 최소 2주 이상 lithium을 투여하지 않은 상태의 16명(남자 6명, 여자 10명)의 양극성 기분장애 환자와 성별, 연령을 고려하여 선발한 정상 대조군의 임파구 IMPase mRNA 양을 RTPCR을 이용하여 측정하였다. 환자군의 정신병리는 Young Ma-nia Rating Scale과 Clinical Global Impression을 이용하여 입원 당일 및 4주 후에 각각 측정하였다. 결과는 다음과 같다.
대상 데이터
- 1999년 11월부터 2000년 6월 사이에 고려대학교 의료원 안암병원과 한양대학교 의료원 구리병원 및 서울병원 정신과에 양극성 기분장애의 조증 상태 인상하에 입원치료를 받은 환자 중 정신장애 진단통계편람 제 4 판(DSM-Ⅳ, APA 1994) 진단기준에 따라 양극성 기분장애 Ⅰ형으로 최종 진단된 환자총 20명을 대상으로 하였다. 대상자 중 두부손상, 약물남용, 신경학적 질환 등 뇌의 기능과 구조에 영향을 미칠 수 있는 질환의 과거력이 있는 경우는 배제하였다.
- 정상 대조군은 총 20명으로 두부손상, 약물남용, 신경학적 질환 등의 과거력 및 정신과적 병력이 없는 사람들 중에서 연령 및 성별을 고려하여 선발하였다.
- 총 20명의 환자를 대상으로 연구가 진행되었으나, 4명이 중도탈락하여 16명(남자 6명, 여자 10명)의 환자를 연구대상으로 하였다. 탈락이유로 진단명이 변경된 경우가 1명, 증상이 심하여 lithium, risperidone 이외의 기분안정제나 항정신병 약물로 변경한 경우가 1명, 추적조사가 안 된 경우가 2명이었다.
데이터처리
- 성별과 집단이 IMPase mRNA 양에 미치는 영향을 확인하기 위하여 이요인설계[성별 (남,여)×집단(정상 대조군, 환자군)]를 이용하여 변량분석하였다. 또한 IMPase mRNA 기초량을 기준으로 환자군을 다시 상, 하위집단을 구분하여 두 군의 정신병리 및 임상경과의 차이를 T검증을 이용하여 비교하였다. 분석은 SPSS for Windows version 8.
이론/모형
- First strand cDNA synthesis는 SuperScript Ⅱ reverse transcriptase assay(GIBCO BRL, USA)를 이용하였다. 1μg 의 total RNA, 1μg의 Oligo(dT) 15 primers(Promega, USA) 를 70℃에서 10분간 탈화(denaturation)시키고, 얼음에서 5분 간 냉각시킨 후 first strand buffer(20mM Tris-HCl buffer, pH 8.
- 5μl의 RT-PCR product를 Tris-borate/EDTA buffer에서 2% agarose gel상에서 전기영동시켰다. GelDoc2000 Gel Documentation System(Bio-Rad Lab, USA)을 이용하여 분석하였다.
- 이 비율은 동일한 부피의 cDNA 용액 속에서 일어나는 target gene 및 internal standard gene의 PCR product 양을 비교한 것이며, 따라서 다른 primer를 사용하였을 경우에는 관련 없는 DNA segment의 PCR 증폭이 다른 효율로 일어날 수 있기 때문에 달라질 수 있는 실험적인(empirical) 수치이다. 분석도구인 Image Analyser는 GelDoc2000(Bio-Rad Lab, USA)을 이용하였다. Area는 gel상에서 UV에 의해 검출된 PCR product의 면적(mm2)을 나타내며 intensity(int)는 검출된 PCR product의 밝기를 나타낸다.
- 입원당일 약물을 투여하기 전에 환자를 면담한 후, Young Mania Rating Scale(이하 YMRS, Young 등 1978), Clinical Global Impression(이하 CGI, Bech 등 1993)을 이용하여 정신병리를 평가하였다. 약물투여 4주 후에 다시 환자를 면담한 후, YMRS, CGI로 재평가하였다.
성능/효과
- 001). 4주 동안 CGI는 상위군(3.000±.817)에서 하위군(1.600±1.140)에 비해 통계적으로 유의하지는 않았으나 더 큰 변화를 나타내어, 상위군이 4주 후 뚜렷한 임상적 호전을 나타내었다(t=-2.058, p=.079).
- 566, 이하 상위군) 에 속하는 환자를 대상으로 정신병리의 차이를 비교하였다 (표 6). 4주 후 CGI는 하위군(3.400±5.48)이 상위군(1.800 ±.447)에 비해 유의하게 높아, 치료 4주 후 하위군에서 상위 군에 비해 더 심한 정신병리가 지속되고 있는 것으로 나타났다 (t=5.060, p=.001). 4주 동안 CGI는 상위군(3.
- 4주 후 IMPase mRNA 양은 채혈 전 2주간의 평균 혈중 lithium 농도와 뚜렷한 역 상관관계를 나타내었다(r=-.519, p=.047).
- Lithium 투여 4주 후 측정한 환자군의 IMPase mRNA 및 β-actin mRNA PCR product의 정량분석 환자군의 4주 후 IMPase mRNA 양은 평균 0.27±0.14이었다(표 4).
- 그러나 lithium 투여 전에 측정한 환자군의 IMPase mRNA 양이 적을수록 4주 후의 정신병리가 심한 것으로 나타났다. 그리고 lithium 투여 전에 측정한 환자군의 IMPase mRNA 양이 많을수록 4주 동안 뚜렷한 임상적 호전을 보였다.
- 그러나 lithium 투여 5일 후에 이미 inositol 감소가 대부분 이루어지고(Moore 등 1999), lithium의 기분안정 작용이 약 2주 후에 나타난다는 점을 고려할 때 약물투여기간은 충분하였다고 할 수 있다. 따라서 이 연구결과로 미루어 볼 때 임파구 IMPase mRNA 양의 저하가 양극성 기분장애환자 들의 생물학적 특성일 가능성은 적은 것으로 판단된다.
- 이 연구에서는 IMPase mRNA 기초량과 정신병리 사이에 뚜렷한 역 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 또한 IMPase mRNA 기초량이 하위 30 percentile(IMPase mRNA 양≤0.175, 하위군)에 속하는 환자와 상위 30 percentile(IMPase mRNA 양≥0.566, 상위군)에 속하는 환자를 대상으로 정신병리의 차이를 비교한 결과에서도 치료 4주 후 하위군에서 상위군에 비해 더 심한 정신병리가 지속되고 있었으며, 상위군에서 하위군에 비해 통계적으로 유의하지는 않았으나 4주 후 뚜렷한 임상적 호전을 나타내었다. 이는 lithium을 사용하지 않은 환자의 임파구 IMPase mRNA 양이 정상 대조군에 비해 유의하게 적었으나, lithium을 포함한 기분안정제를 투여한 환자에서는 임파구 IMPase mRNA 양이 정상 대조군의 IMPase mRNA 양에 근접하는 분포를 보였다는 Nemanov 등(1999)의 연구와 유사한 결과이다.
- 양극성 기분장애에서 IMPase의 활성이 저하되는 원인은 아직 밝혀지지 않았지만 위의 소견들을 종합해 볼 때 양극성 기분장애가 의심되는 환자의 IMPase 활성을 lithium에 대한 치료반응의 예측인자로 이용할 수 있는 가능성을 시사하고 있다고 할 수 있다.
- 이는 lithium을 사용하지 않은 환자의 임파구 IMPase mRNA 양이 정상 대조군에 비해 유의하게 적었으나, lithium을 포함한 기분안정제를 투여한 환자에서는 임파구 IMPase mRNA 양이 정상 대조군의 IMPase mRNA 양에 근접하는 분포를 보였다는 Nemanov 등(1999)의 연구와 유사한 결과이다. 위의 결과를 근거로 lithium 투여 전에 측정한 임파구 IMPase mRNA 양이 적을수록 정신병리가 심한 상태이며, 임상경과가 불량할 것으로 추론할 수 있다.
- 이 연구 결과에서 IMPase mRNA 양은 lithium 투여 전후 모두 정상 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았다. 이는 Shamir 등(1998) 및 Nemanov 등(1999)의 연구와는 다른 결과이다.
- 이 연구에서는 IMPase mRNA 기초량과 정신병리 사이에 뚜렷한 역 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 또한 IMPase mRNA 기초량이 하위 30 percentile(IMPase mRNA 양≤0.
- 이 연구에서도 IMPase mRNA 기초량 및 4주간의 변화량은 성별에 따라 유의한 차이를 보였다. 이에 대한 집단의 주효과는 유의하지 않았으나, 성별의 주효과는 유의한 것으로 나타났 다.
- 이상의 결과를 종합하여 볼 때, 임파구 IMPase mRNA 양이 양극성 기분장애 환자를 정상 대조군과 구분해 줄 수 있는 생물학적 특성은 아니었다. 그러나 lithium 치료 전의 IMPase mRNA 양이 환자의 정신병리와 임상경과에 대한 예측인자로 이용될 가능성을 시사하고 있다.
- 입원당일 측정한 환자군의 IMPase mRNA 및 β-actin mRNA PCR product의 정량분석 결과 환자군의 IMPase mR-NA 기초량은 평균 0.38±0.25이었다(표 3).
- 정상 대조군의 IMPase mRNA 및 β-actin mRNA PCR product의 정량분석 결과 정상 대조군의 IMPase mRNA 양은 평균 0.31±0.12이었다(표 2).
- 정상 대조군의 IMPase mRNA 양과 환자군의 IMPase mRNA 기초량에 대한 성별과 집단의 상호작용을 분석한 결과, 성별과 집단의 상호작용 효과[F(1, 28)=4.754, p=.038)] 및 성별의 주효과[F(1, 28)=10.411, p=.003)]는 통계적으로 유의하였으나, 집단의 주효과는 유의하지 않았다.
- 종합해 보건대, lithium이 치료농도에서 IMPase를 억제하여 세포내 inositol의 양을 감소시키지만, inositol 양의 감소로 인해 IMPase의 활성이 변하거나, IMPase의 합성이 증가하는지는 분명하지 않다. 또한 이러한 작용을 근거로 lithium의 작용 기전을 설명하거나, 양극성 기분장애의 병태생리학적 기전을 설명하기에는 많은 문제점들이 있다.
- 환자군과 정상 대조군의 IMPase mRNA 양은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으며, lithium 투여 전과 투여 4주후 환자군의 IMPase mRNA 양의 변화도 통계적으로 유의하지 않았다. 그러나 lithium 투여 전에 측정한 환자군의 IMPase mRNA 양이 적을수록 4주 후의 정신병리가 심한 것으로 나타났다.
- 환자군의 IMPase mRNA 기초량(t=-3.154, p=.007) 및 4주간의 변화량(p=.029)은 성별에 따라 유의한 차이를 나타내었다(표 5). 그러나 정상 대조군에서는 성별에 따른 IMPase mRNA 양의 차이가 나타나지 않았다.
- 환자군의 IMPase mRNA 기초량과 lithium 투여 4주 후 IMPase mRNA 양 사이에도 유의한 차이는 없었다(t=1.352, df=15, p=.196).
- 환자군의 IMPase mRNA 기초량은 4주 후 측정한 CGI와 뚜렷한 역 상관관계(r=-.630, p=.009)를 나타내어 IMPase mRNA 기초량이 적을수록 4주 후의 정신병리가 심한 것으로 나타났다(그림 4).
- 환자군의 IMPase mRNA 기초량은 4주 후 측정한 YMRS 와 통계적으로 유의하지는 않았으나 뚜렷한 역 상관관계를 나타내었다(r=-.477, p=.072)(그림 5).
후속연구
- 그러나 이 연구에서 혈중 lithium 농도와 IMPase mRNA 양사이에 뚜렷한 역 상관관계를 보이고 있으므로 이러한 상관관계가 lithium의 작용기전과는 관련이 없다고 하더라도 추가적인 조사가 필요한 부분으로 생각된다.
- 끝으로 이 연구의 제한점을 보면 첫째, 연구대상자의 수가 적었다는 것을 들 수 있다. 둘째, 양극성 기분장애 조증환자의 입원치료기간이 2개월 가량인 것을 고려할 때, 환자의 정신병리와 임상경과에 대한 평가가 좀 더 긴 기간에 걸쳐 이루어지지 못한 점을 들 수 있다.
- 끝으로 이 연구의 제한점을 보면 첫째, 연구대상자의 수가 적었다는 것을 들 수 있다. 둘째, 양극성 기분장애 조증환자의 입원치료기간이 2개월 가량인 것을 고려할 때, 환자의 정신병리와 임상경과에 대한 평가가 좀 더 긴 기간에 걸쳐 이루어지지 못한 점을 들 수 있다. 이러한 제한점들은 향후 연구에서 보완 되어야 할 것으로 생각된다.
- 둘째, 양극성 기분장애 조증환자의 입원치료기간이 2개월 가량인 것을 고려할 때, 환자의 정신병리와 임상경과에 대한 평가가 좀 더 긴 기간에 걸쳐 이루어지지 못한 점을 들 수 있다. 이러한 제한점들은 향후 연구에서 보완 되어야 할 것으로 생각된다.
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