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문제 정의
- 이 연구에서는 2003년 국내에 도입된 PET/CT를 이용하여 NSCLC의 폐문 및 종격동 림프절 전이와 N 병기 진단 시기존에 사용되어 왔던 maxSUV외에 어떤 기준을 추가로 적용하면 위 양성률을 줄이고 정확도를 높일 수 있는지에 대해 알아보았다. 이 연구는 조영제를 사용하지 않은 CT에서 림프절에 석회화가 있거나 attenuation0! 높은 경우에는 FDG 섭취정도가 높더라도 양성일 확률이 높음을 보여주었다.
- 이에 NSCLC 환자의 PET/CT 판독 시 FDG 섭취증가 정도를 반영하는 SUV외에 FDG 섭취양상 및 CT 영상에서의 림프절 석회화 등 다른 기준을 어떻게 적용하면 림프절의 악성 유무 판정 및 N 병기 결정에 있어 검사의 정확도가 높아질 수 있는지에 대해 전향적으로 알아보았다.
제안 방법
- 1단계에서는 수신자판단특성곡선(Receiver operating characteristic curves, ROC 곡선)을 사용하여 가장 높은 진단 정확도를 얻을 수 있는 maxSUV를 구해 그 값 미만의 maxSUV를 가지는 림프절은 양성으로, 그 값 이상의 maxSUV를 가지는 림프절은 악성으로 분류하였다. 2단계에서도 역시 1단계에서 정한 maxSUV (cut-off) 보다 낮은 maxSUV를 가지는 림프절을 양성으로 분류하였다. 그리고 cut-off보다 높은 maxSUV를 보이는 림프절이라도 CT 영상에서 유의한 석회화가 있거나, 높은 attenuation을 보이는 림프절은 양성으로 분류하였다.
- 그리고 cut-off보다 높은 maxSUV를 보이는 림프절이라도 CT 영상에서 유의한 석회화가 있거나, 높은 attenuation을 보이는 림프절은 양성으로 분류하였다. Cut-off보다 높은 maxSUV 를 가지면서 CT 영상에서 석회화나 높은 attenuation을 보이지 않는 림프절만 악성으로 분류하였다. 3단계에서는 2단계와 동일한 기준을 적용하여 양성 림프절을 분류하였고, 또한 2단계에서 악성으로 분류되었던 림프절 중에서 FDG 섭취증가의 경계가 명확하지 않은 림프절을 양성으로 분류하였다.
- CT data는 512x512 matrix에서 128x128 matrix로 크기를 축소하여 PET 영상과 융합시켰다. PET data는 CT data를 이용하여 감쇠보정 한 후 OSEM algorithm (2 iterations, 28 subsets) 을 이용하여 재구성하였다.
- PET/CT의 결과를 다음과 같이 3단계로 나누어 각각의 진단성적을 병리결과와 비교하였다. 진단성적은 개별 림프절에 대한 것과 수술 후 확인된 N 병기로 나누어 평가하였다.
- PET영상에서 종격동 대혈관보다 FDG 섭취가 증가되어 있는 폐문과 종격 동 림프절을 대상으로 최대 SUV (maxi- mum SUV, maxSUV) 를 측정하였다. 그리고 육안적으로 FDG 섭취증가의 경계가 명확한 것과 그렇지 않은 것으로 분류하였다.
- eNTEGRA software (GE Medical System)를 이용하여 두 명의 핵의학과 의사가 환자의 임상정보 없이 재구성된 PET영상과 감쇠보정용 CT 영상, 그리고 PET영상과 CT 영상의 융합영상을 각각 판독하였고, 이견이 있을 경우 합의하여 최종 결과를 도출하였다.
- 감쇠보정용 CT 영상에서 이 병변의 단경을 측정하고 석회화 유무를 파악하였다. 육안적으로 확인되는 석회화가 없는 경우 종격동 대혈관보다 육안적으로 높은 attenuation을 보이거나, 최대 Hounsfield unit (maximum HU, maxHU)가 70이상인 경우 높은 attenuation을 보이는 림프절로 분류하였다.
- 2단계에서도 역시 1단계에서 정한 maxSUV (cut-off) 보다 낮은 maxSUV를 가지는 림프절을 양성으로 분류하였다. 그리고 cut-off보다 높은 maxSUV를 보이는 림프절이라도 CT 영상에서 유의한 석회화가 있거나, 높은 attenuation을 보이는 림프절은 양성으로 분류하였다. Cut-off보다 높은 maxSUV 를 가지면서 CT 영상에서 석회화나 높은 attenuation을 보이지 않는 림프절만 악성으로 분류하였다.
- SUV, maxSUV) 를 측정하였다. 그리고 육안적으로 FDG 섭취증가의 경계가 명확한 것과 그렇지 않은 것으로 분류하였다.
- 모든 환자는 종양 제거 및 종격동 림프절 절제술을 시행받았다. 숙련된 흉부외과 전문의가 PET/CT의 결과를 고려하여 수술하는 동안 보이거나 만져지는 모든 폐문과 종격동림프절을 그 크기와는 상관없이 절제하여 병리조직검사를시행하였다.
- 숙련된 흉부외과 전문의가 PET/CT의 결과를 고려하여 수술하는 동안 보이거나 만져지는 모든 폐문과 종격동림프절을 그 크기와는 상관없이 절제하여 병리조직검사를시행하였다. 조직은 hematoxylin-eosin 염색 후 2명의 병리과 의사가 판독하였고, 이견이 있을 경우 상의하여 합의점을 도출하였다.
- 악성과 양성을 구분하기 위 한 cut-off로 사용할 maxSUV 를 구하기 위해 ROC 곡선 분석을 시행하였다. FDG 섭취증가의 경계와 CT 영상에서 측정한 병변의 단경 및 석회화 유무가 수술 후 조직검사에서 악성과 양성으로 각각 진단 된 림프절 간에 유의한 차이를 보이는지 비교하기 위해 Fisher's exact test를 사용하였다.
- 이 연구에 포함된 석화화가 없는 림프절을 대상으로 maxHU를 측정하였을 때 육안적으로 종격동 대혈관보다 높은 attenuation을 보이는 림프절의 maxHU가 79-182 (103.3 ±22.0)였고 나머지 림프절들의 maxHU는 8-69 (38.8± 15.2)였기 때문에, 높은 attenuation을 보이는 림프절의 정의를 종격동 대혈관보다 육안적으로 높은 attenuation을 보이거나 maxHU가 70이상인 경우로 정하였다. 이 기준은 저자들이 임의로 정한 것이고, 장비와 software 등의 여러 조건들에 의해 다소 차이를 보일 수 있어 ROC 곡선 분석을 이용해 각 병원의 장비에 적합한 cut-off 설정이 필요할 것으로 생각된다.
- 이 때 방사선 조영제는 사용하지 않았다. 이후 환자를 움직이지 않도록 하고 frame당 5분씩 CT scan과 동일한 범위의 방출영상 (emission scan)을 얻었다. CT data는 512x512 matrix에서 128x128 matrix로 크기를 축소하여 PET 영상과 융합시켰다.
- 숙련된 흉부외과 전문의가 PET/CT의 결과를 고려하여 수술하는 동안 보이거나 만져지는 모든 폐문과 종격동림프절을 그 크기와는 상관없이 절제하여 병리조직검사를시행하였다. 조직은 hematoxylin-eosin 염색 후 2명의 병리과 의사가 판독하였고, 이견이 있을 경우 상의하여 합의점을 도출하였다.
- 3단계에서는 2단계와 동일한 기준을 적용하여 양성 림프절을 분류하였고, 또한 2단계에서 악성으로 분류되었던 림프절 중에서 FDG 섭취증가의 경계가 명확하지 않은 림프절을 양성으로 분류하였다. 즉, cut-off보다 maxSUV가 높고 CT 영상에서 석화화나 높은 attenuation을 보이지 않으면서 FDG 섭 취증가의 경계가 명확한 림프절만 악성으로 분류하였다.
- 병리결과와 비교하였다. 진단성적은 개별 림프절에 대한 것과 수술 후 확인된 N 병기로 나누어 평가하였다. 1단계에서는 수신자판단특성곡선(Receiver operating characteristic curves, ROC 곡선)을 사용하여 가장 높은 진단 정확도를 얻을 수 있는 maxSUV를 구해 그 값 미만의 maxSUV를 가지는 림프절은 양성으로, 그 값 이상의 maxSUV를 가지는 림프절은 악성으로 분류하였다.
- 환자들은 검사하기 전 8시간 이상 금식하였으며 Advanced NXi PET scanner와 8-slice Light Speed Plus CT scanner 가 장착된 GE Discovery LS (GE Medical System, Milwaukee, WI)를 이용하여 영상을 획득하였다. 370 MBq의 ^f-FDG를 정맥주사하고 45분 경과 후 환자의 머리에서
대상 데이터
- 2003년 6월부터 2003년 11월 사이 본원에서 NSCLC로 처음 진단 받고 PET/CT를 시행 받은 143명을 대상으로 하였다. 이 중 원격전이가 있어 림프절 절제술을 받지 않은 23명과 림프절 절제술 및 치료를 거부한 19명, 폐기능의 저하로 인해 방사선 치료(4명) 혹은 항암화학요법(2명)을 받기로 한 6명 및 다른 병원으로 전원된 4명이 대상에서 제외되었다.
- 수술로 절제된 전체 림프절 중에서 기개가 비정상적인 FDG 섭취증가를 보였고, 그 중 53개는 양성, 나머지 18개 림프절이 악성이었다. FDG 섭취증가를 보이지 않은 361개 림프절 중에서 10개가 악성이었다(Table 1). FDG 섭취증가를 보인 림프절들 중 악성 림프절의 평균 maxSUV는 8.
- 이 중 원격전이가 있어 림프절 절제술을 받지 않은 23명과 림프절 절제술 및 치료를 거부한 19명, 폐기능의 저하로 인해 방사선 치료(4명) 혹은 항암화학요법(2명)을 받기로 한 6명 및 다른 병원으로 전원된 4명이 대상에서 제외되었다. 림프절 절제술을 받은 91명(평균나이 : 60±9세, 남/여 : 62/29)의 환자들이 최종적으로 연구대상이 되었다. 이들은 다른 종양의 병력이 없었으며 림프절 절제술 전에 항암 화학요법이나 방사선 치료를 받은 과거력이 없었다.
- 이는 대상 환자군의 선별기준과 관련이 있을 것으로 생각된다. 이 연구에서는 진단 당시 원격전이가 있어 종격동 림프절 생검의 대상이 되지 않는 환자들을 모두 제외하였기 때문에 연구에 포함된 대부분이 비교적 초기 단계의 환자들이었고. 수술로 절제된 전체 림프절 중에서 6.
- 총 432개의 림프절이 절제되었는데, 그 중 404개는 양성이었고 28개가 악성이었다. 수술로 절제된 전체 림프절 중에서 기개가 비정상적인 FDG 섭취증가를 보였고, 그 중 53개는 양성, 나머지 18개 림프절이 악성이었다.
데이터처리
- 구하기 위해 ROC 곡선 분석을 시행하였다. FDG 섭취증가의 경계와 CT 영상에서 측정한 병변의 단경 및 석회화 유무가 수술 후 조직검사에서 악성과 양성으로 각각 진단 된 림프절 간에 유의한 차이를 보이는지 비교하기 위해 Fisher's exact test를 사용하였다. 악성 및 양성 림프절 간의 maxSUV가 유의한 차이를 보이는지 평가하기 위해서는 student t-test를 시행하였다.
- 악성 및 양성 림프절 간의 maxSUV가 유의한 차이를 보이는지 평가하기 위해서는 student t-test를 시행하였다. 개별 림프절 및 수술 후 확인된 N 병기에 대한 각 단계별 진단 성적을 비교하기 위해 McNemar chi-square test를 시행하였다. P값이 0.
- FDG 섭취증가의 경계와 CT 영상에서 측정한 병변의 단경 및 석회화 유무가 수술 후 조직검사에서 악성과 양성으로 각각 진단 된 림프절 간에 유의한 차이를 보이는지 비교하기 위해 Fisher's exact test를 사용하였다. 악성 및 양성 림프절 간의 maxSUV가 유의한 차이를 보이는지 평가하기 위해서는 student t-test를 시행하였다. 개별 림프절 및 수술 후 확인된 N 병기에 대한 각 단계별 진단 성적을 비교하기 위해 McNemar chi-square test를 시행하였다.
성능/효과
- 4%였다. 2단계의 민감도, 특이도, 정확도는 각각 64.3%, 95.0%, 93.1%였고, 3단계의 민감도, 특이도, 정확도는 각각 57.1%, 98.0%, 95.4%였다. 각 단계 사이의 개별 림프절 진단성적을 비교하였을 때, 민감도는 서로간에 유의한 차이가 없었지만 1단계에서 3단계로 갈수록 특이도가 증가함에 따라 정확도가 유의하게 향상되었다(Fig.
- 하지만 이 연구에 포함된 악성 림프절의 개수가 적었기 때문에 더 많은 수의 악성 림프절을 대상으로 FDG 섭취증가의 경계모양이 유의한 민감도 감소를 초래할 수 있는지에 대한 연구가 필요할 것이다. 3단계의 N 병기 진단 정확도는 85.7%로 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았지만 2단계보다 다소 향상되었고, 1단계보다는 매우 유의하게 증가되었다(p<0.001).
- FDG 섭취증가의 경계에 대한 판정은 육안적으로 시행하였는데, 두 명의 핵의학과 의사가 독립적으로 평가 후 합의하는 과정에서 이견이 없었다. FDG 섭취증가 병변의 경계를 진단기준으로 고려한 3단계에서 개별 림프절 전이에 대한 특이도와 정확도는 각각 98.0%, 95.4%로 모두 1, 2단계보다 유의하게 증가되었다. 전체 28개 악성 림프절 중 2개의 FDG 섭취증가 경계가 불분명해서 민감도는 1, 2단계보다 약간 감소한 57.
- FDG 섭취증가를 보이지 않은 361개 림프절 중에서 10개가 악성이었다(Table 1). FDG 섭취증가를 보인 림프절들 중 악성 림프절의 평균 maxSUV는 8.2±3.5였고, 양성 림프절의 평균 maxSUV는 6.6±1.9로 두 군간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(P> 0.05). 악성 림프절 18개 중 16개(88.
- 1%로 1단계보다 유의하게 향상되었다. N 병기 진단 정확도 또한 80.2%로 1단계보다 유의하게 향상되었다.
- 5% (6/11명)였고, N3 병기에서의 일치율은 각 단계 모두 50, 0% (1/2명)로 역시 단계별 성적에 유의한 차이는 보이지 않았다. NO 병기에서의 단계별 일치율 향상에 의해 전체 환자에서의 N 병기 일치율이 1단계에서 3 단계로 갈수록 유의하게 향상되었다(Table 3, Fig. 4).
- maxSUV에 대한 ROC 곡선 분석에서 곡선하면적(area under curve, AUC)은 0.85였고, maxSUV = 3.5일 때 정확도가 가장 높았다(Fig. 2). maxSUV = 3.
- 4%였다. 각 단계 사이의 개별 림프절 진단성적을 비교하였을 때, 민감도는 서로간에 유의한 차이가 없었지만 1단계에서 3단계로 갈수록 특이도가 증가함에 따라 정확도가 유의하게 향상되었다(Fig. 3).
- 그리고 CT data를 이용해 PET data를 감쇠보정하기 위해 CT 영상 획득 시 조영제를 사용하지 않기 때문에 조영제를 사용하는 보통의 경우보다 림프절의 미세 석회화를 더 정확히 판단할 수 있다. 또한 PET의 낮은 공간 해상력으로 인한 해부학적 구조 확인과 병변의 위치 파악이 어려웠던 점도 많이 극복하였다.
- 이 연구는 조영제를 사용하지 않은 CT에서 림프절에 석회화가 있거나 attenuation0! 높은 경우에는 FDG 섭취정도가 높더라도 양성일 확률이 높음을 보여주었다. 또한 높은 FDG 섭취증가를 보이면서 림프절에 석회화가 없거나 attenuation이 높지 않은 경우에도 FDG 섭취가 증가된 병변의 경계가 명확하지 않으면 양성일 확률이 높음을 보여주었다.
- 수술 후 병리결과에서 편평세포암종(squamous cell car- cinoma) 이 35명, 선암종(adenocarcinoma) 41명, 큰세포암종 (large cell carcinoma) 5명, 세기 관지 폐포암종(bronchioloa lveolar cell carcinoma, BAC) 3명, 선편평세포암종(aden osquamous cell carcinoma) 3명, 비 소세포암종(non-small cell carcinoma) 3명, 그리고 다형암종(pleomorphic carcinoma) 이 1명이었다.
- 이 연구에서는 진단 당시 원격전이가 있어 종격동 림프절 생검의 대상이 되지 않는 환자들을 모두 제외하였기 때문에 연구에 포함된 대부분이 비교적 초기 단계의 환자들이었고. 수술로 절제된 전체 림프절 중에서 6.5%인 28개만이 악성 림프절로 연구에 포함된 악성 림프절의 개수가 양성 림프절의 개수에 비해 매우 적었다. 따라서 미세전이가 더 많이 포함되었을 것으로 생각되고 이런 경우 부분용적효과(partial volume effect)와 PET/CT의 공간 해상력 한계로 인해 민감도가 낮아질 수 있다.
- 28개가 악성이었다. 수술로 절제된 전체 림프절 중에서 기개가 비정상적인 FDG 섭취증가를 보였고, 그 중 53개는 양성, 나머지 18개 림프절이 악성이었다. FDG 섭취증가를 보이지 않은 361개 림프절 중에서 10개가 악성이었다(Table 1).
- 05). 악성 림프절 18개 모두 CT영상에서 석회화나 높은 attenuation을 보이지 않았고, 양성 림프절 중 33개(62.3%)는 석회화나 높은 attenua- tion을 보였다(p<0.001, Table 2).
- 05). 악성 림프절 18개 중 16개(88.9%)는 FDG 섭취증가의 경계가 명확하였고, 양성 림프절 53개 중 29개(54.7%)에서 FDG 섭취증가의 경계가 명확하였다(p = 0.011). 감쇠보정용 CT 영상에서 측정한 병변의 단경이 10 mm 이상인 것은 악성과 양성에서 각각 15개(83.
- 이 연구에서 N0 병기와 전체 환자를 대상으로 하였을 때 1단계 에 비해 2, 3단계 에서 진단성 적 이 유의 하게 향상되 었지만, Nl, N2, N3 병기의 환자들에서는 각 단계별 진단성적에거의 차이가 없었다. 이는 N0 환자의 수에 비해 림프절 전이가 있는 환자 수가 상대적으로 적었고, 악성 림프절의 개수 또한 적었기 때문인 것으로 생각된다.
- 이 연구에서도 병변의 maxSUV만을 진단기준으로 적용한 1단계의 림프절 전이에 대한 특이도가 86.9%, N 병기 진단 정확도가 64.8%로 기존 보고보다 다소 낮은 경향을 보였다.
- 이 연구의 2단계에서는 1단계에서 ROC 곡선 분석으로 정한 cut-off보다 높은 maxSUV를 보이는 림프절이라도 CT 영상에서 석회화가 있거나 높은 attenuation을 보이면 양성으로 분류하였는데, 이 때 개별 림프절 전이에 대한 특이도와 정확도가 각각 95%, 93.1%로 1단계보다 유의하게 향상되었다. N 병기 진단 정확도 또한 80.
- 저자들은 수술 전 CT-보정 FDG-PET (PET/CTX 시행한 NSCLC 환자들의 영상을 판독하면서 림프절에 석회화가 있거나 FDG 섭취증가의 경계가 명확하지 않은 경우, CT 영상에서 림프절의 크기가 10 mm 이상이거나 FDG 섭취가 매우 증가되어 있더라도 수술 후 조직검사에서 양성으로 판명되는 경험을 하였다.
- 4%로 모두 1, 2단계보다 유의하게 증가되었다. 전체 28개 악성 림프절 중 2개의 FDG 섭취증가 경계가 불분명해서 민감도는 1, 2단계보다 약간 감소한 57.1%였는데, 통계적으로 유의한 차이는 없었고 우리나라와 같은 위양성률이 높은 지역에서는 특이도를 높여 진단 정확도를 향상시키는 것이 더 중요할 것으로 생각된다. 하지만 이 연구에 포함된 악성 림프절의 개수가 적었기 때문에 더 많은 수의 악성 림프절을 대상으로 FDG 섭취증가의 경계모양이 유의한 민감도 감소를 초래할 수 있는지에 대한 연구가 필요할 것이다.
후속연구
- 결론적으로 NSCLC의 수술 전 PET/CT 영상 판독 시 림프절의 FDG 섭취증가 정도뿐만 아니라 CT영상에서 병변의 석회화 유무 및 FDG 섭취증가의 경계부분 모양을 함께 고려하면 폐문 및 종격동 림프절의 악성 여부 평가 및 N 병기 결정에 있어 더 탁월한 진단성적을 기대할 수 있을 것으로 생각된다.
- 이는 N0 환자의 수에 비해 림프절 전이가 있는 환자 수가 상대적으로 적었고, 악성 림프절의 개수 또한 적었기 때문인 것으로 생각된다. 이러한 한계를 극복하기 위해 더 많은 수의 NSCLC 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것이다.
- 1%였는데, 통계적으로 유의한 차이는 없었고 우리나라와 같은 위양성률이 높은 지역에서는 특이도를 높여 진단 정확도를 향상시키는 것이 더 중요할 것으로 생각된다. 하지만 이 연구에 포함된 악성 림프절의 개수가 적었기 때문에 더 많은 수의 악성 림프절을 대상으로 FDG 섭취증가의 경계모양이 유의한 민감도 감소를 초래할 수 있는지에 대한 연구가 필요할 것이다. 3단계의 N 병기 진단 정확도는 85.
- 이들 중 4개의 림프절에 대해 종양세포의 침윤정도를 조사하였는데, 3개의 림프절은 15-30%의 낮은 침윤정도를 보였지만 나머지 한 개의 림프절은 70%의 높은 침윤정도를 보여 종양세포의 침윤정도와 FDG 섭취정도와의 연관성을 알기는 어려웠다. 하지만 조사대상의 수가 극히 적었기 때문에 향후 림프절의 크기와 종양세포의 종류, 그리고 종양세포 침윤정도 등과 FDG 섭취증가 정도와의 연관성에 대한 더 많은 수의 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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