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문제 정의
- 한편, 뇌파의 동시성이 정신분열병에서 성향표지자(trait marker)가 될 수 있다는 보고36)와 뇌파의 동시성이 γ-Aminobutyric Acid(GABA)의 GABAB 수용체 유전자와 연합되어 있다는 보고37)도 있다. 이에 저자들은 정신분열병과 양극성장애 그리고 정상대조군을 대상으로 뇌파의 동시성을 평가하여 이상소견의 양적, 질적인 차이를 관찰하고 이 것이 두 질환의 병태생리에서 가지는 의미를 알아 보고자 하였다.
가설 설정
- Lee 등53)은 한국인을 대상으로 정신분열병 환자와 그들의 일차 가족에 대하여 뇌파에 대한 비교연구를 수행하여 그 결과 뇌파의 동시성이 성향 표시자의 가능성이 있음을 확인하였다. 셋째, 분석 주파수를 알파 주파수(8~13Hz)에 제한한 점이다. 알파 주파수는 폐안 상태의 휴식기 각성상태에서 주로 관찰되는 뇌파로 국소적으로 우세하고 전체적으로 긴밀한 대뇌활동이 일어나 대뇌간의 신경망의 구성에 기여한다.
제안 방법
- 뇌파검사는 정상적인 수면을 취한 대상군에서 오전 9시에서 오후 2시 사이에 5분간 각성 상태에서 눈을 감고 기록하였다. 전극은 양쪽 귀를 기준 전극(linked-ear reference)으로 하고 10~20 system에 의하여 고정하였으며 교류저항을 10kΩ 이하로 하였다.
- 두 개의 전극을 양안의 외측안각(outer canthus)의 1cm 바깥 쪽 위아래로 설치하여 안전도(electroopthalmography；EOG)를 관찰하며 band pass filter는 1~64Hz이고 60Hz notch filter를 이용하였다. 뇌파신호는 Nyquist Theorem에 따라 128 sample/sec간격으로 구하였으며 이를 12-bit analog-to-digital conversion하였다. 인공파(artifact)를 줄이고 생리적인 상태를 잘 반영할 수 있는 상태에서 뇌파를 기록하고, 환자의 진단명을 모르는 신경과 전문의가 2초 간격의 적절한 뇌파 20 epoch 구하고 푸리에 변환(Fast Fourier Transforms)의 알고리즘(algorithm)을 이용하여 선택된 epoch에 대하여 뇌파의 알파 주파수(α wave, 8~13Hz) 영역의 동시성을 분석하였다.
- 54-57) MorrisonStewart) 등58)과 Merrin 등31)은 정신분열병 연구에서 알파 주파수의 동시성은 항정신병약물의 영향을 거의 받지 않는다고 하였고 Small 등30)은 양극성장애와 약물간의 비교연구에서 Lithium을 복용하는 양극성 환자군의 반구간 동시성이 다소 상승하는 것을 제외하고 약물의 영향은 제한적으로 알려져 있어 알파 주파수 동시성을 측정함으로써 약물의 영향을 배제할 수 있다고 생각한다. 다양한 파형에 따른 병태생리학적 특성을 이해할 수 없는 것은 아쉬운 점이나 본 연구의 제한점으로 인한 결과의 혼란을 통제하는데 적절한 파형을 알파파로 판단하였다. 넷째, 측두엽(temporal lobe)의 전극은 반구간의 비교에서만 사용하였는데 이는 전부, 후부, 원부로 나누어 비교하고자 하였던 원래의 의도에서 비롯되었다.
- 전극은 양쪽 귀를 기준 전극(linked-ear reference)으로 하고 10~20 system에 의하여 고정하였으며 교류저항을 10kΩ 이하로 하였다. 두 개의 전극을 양안의 외측안각(outer canthus)의 1cm 바깥 쪽 위아래로 설치하여 안전도(electroopthalmography；EOG)를 관찰하며 band pass filter는 1~64Hz이고 60Hz notch filter를 이용하였다. 뇌파신호는 Nyquist Theorem에 따라 128 sample/sec간격으로 구하였으며 이를 12-bit analog-to-digital conversion하였다.
- 뇌파신호는 Nyquist Theorem에 따라 128 sample/sec간격으로 구하였으며 이를 12-bit analog-to-digital conversion하였다. 인공파(artifact)를 줄이고 생리적인 상태를 잘 반영할 수 있는 상태에서 뇌파를 기록하고, 환자의 진단명을 모르는 신경과 전문의가 2초 간격의 적절한 뇌파 20 epoch 구하고 푸리에 변환(Fast Fourier Transforms)의 알고리즘(algorithm)을 이용하여 선택된 epoch에 대하여 뇌파의 알파 주파수(α wave, 8~13Hz) 영역의 동시성을 분석하였다.
- 뇌파검사는 정상적인 수면을 취한 대상군에서 오전 9시에서 오후 2시 사이에 5분간 각성 상태에서 눈을 감고 기록하였다. 전극은 양쪽 귀를 기준 전극(linked-ear reference)으로 하고 10~20 system에 의하여 고정하였으며 교류저항을 10kΩ 이하로 하였다. 두 개의 전극을 양안의 외측안각(outer canthus)의 1cm 바깥 쪽 위아래로 설치하여 안전도(electroopthalmography；EOG)를 관찰하며 band pass filter는 1~64Hz이고 60Hz notch filter를 이용하였다.
대상 데이터
- 나이와 성별을 고려한 정상 대조군 14명과 2004년 9월부터 2005년 1월까지 용인정신병원에서 치료를 받는 외래 및 입원환자 중에서 선정한 정신분열병 환자군 15명과 양극성장애 환자군 14명을 대상으로 하였다. 연구대상에 포함된 환자군은 정신과 전문의가 DSM-Ⅳ TR criteria38)에 따라 정신분열병 및 양극성장애로 진단한 환자로 양극성장애 환자군의 경우 개별적인 면담으로 조증을 경험하고 있거나 조증이 안정된 뒤의 상태로 확인된 군이었다.
- 나이와 성별을 고려한 정상 대조군 14명과 2004년 9월부터 2005년 1월까지 용인정신병원에서 치료를 받는 외래 및 입원환자 중에서 선정한 정신분열병 환자군 15명과 양극성장애 환자군 14명을 대상으로 하였다. 연구대상에 포함된 환자군은 정신과 전문의가 DSM-Ⅳ TR criteria38)에 따라 정신분열병 및 양극성장애로 진단한 환자로 양극성장애 환자군의 경우 개별적인 면담으로 조증을 경험하고 있거나 조증이 안정된 뒤의 상태로 확인된 군이었다. 환자군의 나이는 20에서 55세이며 9년 이상(중학교 졸업 이상)의 정규교육을 받은 환자로 증상 조절의 여부 및 약물은 통제되지 않았다.
- 39) 제외기준은 두부외상 및 간질, 섬망이나 치매와 같은 인지장애 등과 같은 중추신경계 질환의 병력 및 현재력이 있는 환자, 알코올 및 약물 남용의 병력이 있는 환자 및 정신지체가 의심되는 환자로 하였다. 정상대조군은 중추신경계 질환과 정신과적 질환의 병력 및 현재력이 없는 용인정신병원 근무자를 대상으로 나이, 성별, 손잡이, 학력, 연령, 지능 수준 등과 같은 변인들을 고려하여 선정하였으며 참여한 환자군 및 정상대조군은 모두 오른손잡이 이었다(표 1). 본 연구는 용인정신병원 윤리위원회의 승인을 얻었고 모든 환자와 대조군으로부터 서면 동의를 얻었다.
데이터처리
- 또한 F-검정법의 결과가 나이와 같은 인구통계적인 변인의 영향에 따라 달라지는지를 알기 위해 공분산분석(ANCOVA：Analysis of Covariance)을 적용하였다. 만약 F-검정법의 결과 세 그룹의 평균이 다를 경우 어떻게 차이가 나는지를 검정하기 위해서는 Scheffe 사후 검정법을 적용하였다.
- 또한 F-검정법의 결과가 나이와 같은 인구통계적인 변인의 영향에 따라 달라지는지를 알기 위해 공분산분석(ANCOVA：Analysis of Covariance)을 적용하였다. 만약 F-검정법의 결과 세 그룹의 평균이 다를 경우 어떻게 차이가 나는지를 검정하기 위해서는 Scheffe 사후 검정법을 적용하였다. 특히, 세 그룹 이 순서적으로 차이가 나는지를 검정하기 위해서 비모수적인 방법의 Jonckheer-Terpstra(J-T)검정법을 적용하여 결과를 얻었다.
- 세 그룹의 인구 통계학적 분석은 One-way analysis of variance(ANOVA)를 사용하였고 뇌파 알파 주파수 영역의 동시성 비교분석은 개별적인 전극에 대하여 ANOVA를 기초로 하는 F-검정법과 비모수적인 방법을 기초로 하는 Kruskal-Wallis(K-W)검정법을 수행하였다. F-검정법은 정규분포를 따른다는 가정 하에서 세 그룹의 평균의 차이를 검정하는 모수적인 방법인데 반하여 K-W 검정법은 정규분포의 가정과 상관없이 일반적인 경우에 세 그룹의 중심위치를 비교하는 비모수적인 방법으로 표본이 적은 경우에 효율적으로 적용되는 통계적인 방법이다.
- 연구대상군의 나이 분포는 통계적으로 의미 있는 차이를 보이고 있지 않았으나 일견 그 분포에서 차이를 보이고 있는 것으로 생각되었다. 이에 나이 변인을 통제하기 위해서 공분산분석(ANCOVA)을 수행하였다. 그 결과 우측반구의 F8C4(F=2.
이론/모형
- 만약 F-검정법의 결과 세 그룹의 평균이 다를 경우 어떻게 차이가 나는지를 검정하기 위해서는 Scheffe 사후 검정법을 적용하였다. 특히, 세 그룹 이 순서적으로 차이가 나는지를 검정하기 위해서 비모수적인 방법의 Jonckheer-Terpstra(J-T)검정법을 적용하여 결과를 얻었다.
성능/효과
- 따라서, 정신분열병이나 양극성 장애 환자의 건강한 형제나 질병에 이환 되지 않은 자식들을 대상으로 동시성의 특성을 분석하는 연구는 약물의 영향을 배제하고 질병에 이환 되기 이전의 특징을 알아 볼 수 있는 의미 있는 수단이 될 수 있다. 이외에도, 1) 질병 삽화가 끝나고 충분한 기간이 지난 후에 시행하는 전향적인 추적조사, 2) 정신증의 경력 여부에 따른 양극성장애 환자군의 분석, 3) 분열정동장애나, 정신증을 동반한 우울증 등 정신증의 경력을 포함하는 다른 진단 범주에 속하는 환자들을 통해서 그 양상을 알아보는 연구가 이를 평가하는데 도움을 줄 수 있다. Lee 등53)은 한국인을 대상으로 정신분열병 환자와 그들의 일차 가족에 대하여 뇌파에 대한 비교연구를 수행하여 그 결과 뇌파의 동시성이 성향 표시자의 가능성이 있음을 확인하였다.
- 13) fMRI의 비대칭성 연구에서 양극성장애는 좌, 우반구의 장애를 가지는 경우 기분장애와 더불어 정신증이 함께 존재한다고 하였다.50) 전전두엽 간의 양극성장애의 뇌파 동시성이 증가된 결과는 정신분열병의 결과에 대비되었다. 이는 뇌량(corpus callosum)자체를 통과하는 신경세포들 간의 접합성의 문제와 관련한 신경발달상의 문제, lithium 복약의 영향30) 등을 고려해 볼 수 있겠다.
- T6C4 동시성 값의 경우 T6C4(F=1.63, p=0.209；K-W=4.32, p=0.115)으로 F-검정법이나 K-W 검정법에서 세 집단 간에 유의한 차이가 없다는 결론이 나왔으나 J-T 검정 결과 T6C4(J-T=2.14, p= 0.033)으로 동시성 값이 정상대조군, 정신분열병, 양극성장애의 순서대로 증가하는 것으로 나타났다.
- 41) 정신분열병의 두뇌병리와 관련하여 신경 세포의 가지치기(pruning) 이상 및 시냅스 형성(synaptogenesis)의 변이와 같은 신경발달의 장애가 중요한 역할을 한다는 보고가 있다. 그 결과 신경세포 간의 적절한 연결의 실패와 부적합한 부과적인 연결(aberrant connections)이 발생 할 수 있다는 가설이 본 연구에서 관찰된 동시성의 증가를 설명해 줄 수 있을 것으로 생각한다.42) 정신분열병에서 전전두엽의 반구간 동시성이 감소한 것은 전전두엽의 피질 내 피라미드 세포(pyramidal cells)가 감소되어 있어 연결성의 장애가 관찰되었다는 보고,43)44) PET나 fMRI 연구에서 보고되고 있는 전전두엽의 기능저하 소견45)46)과 관련 있을 가능성이 있다.
- 이에 나이 변인을 통제하기 위해서 공분산분석(ANCOVA)을 수행하였다. 그 결과 우측반구의 F8C4(F=2.11, p=0.13)에서는 의미 있는 결과를 얻지 못했으며, 좌측반구에서는 차이를 보인 앞선 결과에 영향을 주지는 않았다. 사후검정에서 동시성 값이 정상대조군, 양극성장애 및 정신분열병의 순서로 증가되었으며 좌측 반구가 우측 반구에 비해서 좀더 많은 부위에서 의미 있는 차이를 보였다(그림 1, 표 2).
- 다양한 파형에 따른 병태생리학적 특성을 이해할 수 없는 것은 아쉬운 점이나 본 연구의 제한점으로 인한 결과의 혼란을 통제하는데 적절한 파형을 알파파로 판단하였다. 넷째, 측두엽(temporal lobe)의 전극은 반구간의 비교에서만 사용하였는데 이는 전부, 후부, 원부로 나누어 비교하고자 하였던 원래의 의도에서 비롯되었다. 향후 이 부분을 보완할 필요가 있을 것으로 생각한다.
- 동시성이 정상대조군, 양극성장애 및 정신분열병 순서대로 증가하는지를 알기 위해 비모수적인 J-T 검정법을 적용하였는데, FP1C3(J-T=2.677, p=0.007), F7C3(J-T=2.25, p=0.025), F8C4(J-T=2.112, p=0.035), F3C3(J-T=2.817, p=0.005)이 유의하게 순서적으로 증가한다는 것을 보였다.
- 사후검정 결과 양극성장애의 경우에 정상대조군에 비해 동시성이 증가된 것과 대조적으로 정신분열병에서는 정상대조군 보다 동시성이 감소되었다(그림 1). 또한 FP1FP2(J-T=2.763, p=0.006)으로, 정신분열증, 정상대조군 및 양극성장애의 순서대로 동시성 값이 매우 유의하게 증가하는 것을 보여주고 있다(표 2).
- 본 연구를 통해서 우리는 정신분열병과 양극성장애는 전두엽과 전전두엽의 신경회로(neural circuit)에서 나타나는 기능의 이상으로 인해 뇌파의 동시성으로 표시될 수 있는 뇌의 부위간 연결성에 문제를 가지고 있는 것을 알 수 있었다. 이는 전두엽과 전전두엽이 정신병의 발병에 있어 중요한 역할을 한다는 기존의 학설과 일치하는 것으로 보인다.
- 본 연구에서는 전두엽에서 정신분열병, 양극성 장애의 순으로 뇌파 동시성이 증가되는 경향을 볼 수 있었다. 양적인 차이를 보이고 있기는 하지만 정신분열병과 양극성장애에서 동시성이 똑같이 증가하는 소견을 보이고 있는 것이다.
- 021)에서 유일하게 유의한 차이를 보였으며 나이를 통제한 결과에서도 동일한 결과를 얻었다. 사후검정 결과 양극성장애의 경우에 정상대조군에 비해 동시성이 증가된 것과 대조적으로 정신분열병에서는 정상대조군 보다 동시성이 감소되었다(그림 1). 또한 FP1FP2(J-T=2.
- 13)에서는 의미 있는 결과를 얻지 못했으며, 좌측반구에서는 차이를 보인 앞선 결과에 영향을 주지는 않았다. 사후검정에서 동시성 값이 정상대조군, 양극성장애 및 정신분열병의 순서로 증가되었으며 좌측 반구가 우측 반구에 비해서 좀더 많은 부위에서 의미 있는 차이를 보였다(그림 1, 표 2).
- 반구 내에서는 정상대조군에 비해 정신분열병 및 양극성장애 환자군의 뇌파 동시성이 증가되었고 특히 정신분열병 환자군이 가장 많이 증가되는 양상을 보여주고 있다. 이에 반해 전전두엽(prefrontal lobe)간의 동시성은 정상대조군에 비해 양극성장애 환자군에서는 증가되었으나 정신분열병 환자군에서는 감소되었다. 이와 같은 결과를 종합하여 보면, 전두엽의 와해로 인한 연결성의 이상이 정신분열병과 양극성장애의 발생 및 병태생리와 관계를 가지고 있으며, 전전두엽간의 상호 연결성(inter-prefrontal connectivity)의 정도가 정신분열병과 양극성장애의 차이를 보다 크게 만드는데 모종의 역할을 하고 있을 가능성을 추정해 볼 수 있다.
- 이에 반해 전전두엽(prefrontal lobe)간의 동시성은 정상대조군에 비해 양극성장애 환자군에서는 증가되었으나 정신분열병 환자군에서는 감소되었다. 이와 같은 결과를 종합하여 보면, 전두엽의 와해로 인한 연결성의 이상이 정신분열병과 양극성장애의 발생 및 병태생리와 관계를 가지고 있으며, 전전두엽간의 상호 연결성(inter-prefrontal connectivity)의 정도가 정신분열병과 양극성장애의 차이를 보다 크게 만드는데 모종의 역할을 하고 있을 가능성을 추정해 볼 수 있다.
- 전전두엽(prefrontal lobe) 부위와 관련되는 FP1FP2(F=4.16, p=0.023；K-W=7.69, p=0.021)에서 유일하게 유의한 차이를 보였으며 나이를 통제한 결과에서도 동일한 결과를 얻었다. 사후검정 결과 양극성장애의 경우에 정상대조군에 비해 동시성이 증가된 것과 대조적으로 정신분열병에서는 정상대조군 보다 동시성이 감소되었다(그림 1).
- 정신분열병과 양극성장애, 정상대조군간의 반구내(intra-hemisphere) 동시성과 반구간(inter-hemisphere) 동시성을 분석하였는데 대부분 전두엽 부위에서 유의미한 동시성의 차이가 있었다. 반구 내에서는 정상대조군에 비해 정신분열병 및 양극성장애 환자군의 뇌파 동시성이 증가되었고 특히 정신분열병 환자군이 가장 많이 증가되는 양상을 보여주고 있다.
- Oluboka 등32)은 양극성장애 환자군이 정신분열병 환자군에 비해 우측 뇌파의 동시성이 감소되었다고 보고하였다. 종합하여 고려할 때에 정신분열병과 양극성장애의 뇌파 관련 연구들은 일관되고 확실한 결과를 보여주고 있지는 못하고 있으나 두뇌의 기능에 이상이 있다는 증거들은 계속해서 발견되고 있다고 할 수 있다.
후속연구
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 집단의 수가 작고 약물이나 증상의 영향을 배제하지 못하였다. 따라서, 좀더 많은 대상군과 약물 투약의 경험이 없는 환자에 대한 연구가 필요하다. 둘째, 앞서 언급한 바 있듯이 환자군에서 나타나는 뇌의 와해 정도가 질병상태를 반영하고 있는지, 질병발생의 원인인지를 파악하는데 어려움이 있다.
- 이는 Kendler 등4)이 정신분열병과 양극성장애가 임상적인 측면에서 부분적으로 중복되는 부분이 있다고 주장한 것, Crow52)가 주장한 정신병의 연속성 모델의 이론, Berrettini3)가 두 질환의 위험 유전자가 겹친다는 점을 지목하며 서로 다른 질병이 아닐 수 있다고 주장한 바와 일맥 상통하는 측면이 있다고 할 수 있다. 또한, 이 결과는 정신분열병의 경우 양극성 장애에 비하여 뇌의 기능과 구조에서 보다 많은 이상 소견을 보일 수 있을 것이라는 확장된 양적 성향 모델33)34)과 모종의 관련성을 가지고 있을 가능성을 고려해 볼 필요가 있다. 그러나 지금 이 시점에서 이에 대해서 어떤 결론을 내린다는 것은 이 연구의 범위를 벗어나는 것으로 생각되며 향후 관련분야 학문의 도움을 받아 보다 면밀한 연구와 분석이 이루질 필요가 있는 것으로 생각한다.
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 집단의 수가 작고 약물이나 증상의 영향을 배제하지 못하였다. 따라서, 좀더 많은 대상군과 약물 투약의 경험이 없는 환자에 대한 연구가 필요하다.
- 이와 같이, 전두엽에서 양적으로는 차이가 있지만 질적으로는 비슷한 소견을 보이는 것은 두 질환의 병리적 과정에 공통점이 있을 가능성을 시사하는 것일 수 있다. 이외에도, 이러한 소견이 Kelsoe33)가 언급한 유전자의 양적 변화와 관련질환의 질적 변화에 대한 상관관계의 가설 및 Saugstad51)가 제안한 정신분열병 및 양극성 장애에서 신경 연접 가지치기의 이상에 관한 설명과 모종의 관계를 가지고 있을 가능성이 있는데, 이에 대해서는 보다 엄밀한 분석과 후속연구가 필요하다.
- 그러나 지금 이 시점에서 이에 대해서 어떤 결론을 내린다는 것은 이 연구의 범위를 벗어나는 것으로 생각되며 향후 관련분야 학문의 도움을 받아 보다 면밀한 연구와 분석이 이루질 필요가 있는 것으로 생각한다. 이외에도, 이러한 현상의 원인으로 유전자의 이상 및 환경적인 요인으로 뇌의 발달에 이상이 발생하였을 가능성 이외에 병 자체의 병리적 과정이나 약물과 관련되어 발생할 수 있는 뇌의 퇴행적인 변화와 관련된 가능성이 존재하며, 이를 보완하기 위한 연구가 필요하다.
- 넷째, 측두엽(temporal lobe)의 전극은 반구간의 비교에서만 사용하였는데 이는 전부, 후부, 원부로 나누어 비교하고자 하였던 원래의 의도에서 비롯되었다. 향후 이 부분을 보완할 필요가 있을 것으로 생각한다.
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