[논문]목과(木瓜), 호장근(虎杖根) 및 유향(乳香) 추출물이 Raw 264.7 cell에서 LPS로 유도된 MMP-9 의 활성에 미치는 영향

이태진; 김연희; 서성일; 신상우; 김상찬; 권영규; 박종욱; 권택규

목과(木瓜), 호장근(虎杖根) 및 유향(乳香) 추출물이 Raw 264.7 cell에서 LPS로 유도된 MMP-9 의 활성에 미치는 영향
Effects of Water Extracts from Chaenomeles sinensis, Polygonum cuspidatum and Boswellia carterii on LPS-Induced MMP-9 Activation in Raw 264.7 Cell 원문보기

동의생리병리학회지 = Journal of physiology & pathology in Korean Medicine, v.20 no.1, 2006년, pp.37 - 42

이태진 (계명대학교 의과대학 면역학교실) , 김연희 (계명대학교 의과대학 면역학교실) , 서성일 (계명대학교 의과대학 미생물학교실) , 신상우 (대구한의대학교 한의과대학) , 김상찬 (대구한의대학교 한의과대학) , 권영규 (대구한의대학교 한의과대학) , 박종욱 (계명대학교 의과대학 면역학교실) , 권택규 (계명대학교 의과대학 면역학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is considered to be an important component in the progression of inflammation. Monocytes/macrophages are prominent at inflammation sites, and activation of these cells by stimulants such as lipopolysaccharide (LPS) leads to the production of significant amounts of MMP-9. Here, we show that LPS-induced MMP-9 production and activation was inhibited by the water extract from the fruit of Chaenomeles sinensis (CS), the root of Polygonum cuspidatum (PC), but increased by the extract from Boswellia carterii (BC). To investigate the mechanism by which those extracts inhibits MMP-9 activation, we examined the level of MMP-9 mRNA expression. We observed a significant change in the MMP-9 expression between LPS alone and LPS plus Chaenomeles sinensis and Polygonum cuspidatum extracts-treated cells. In addition, LPS significantly up-regulated MMP-9 promoter activity in Raw 264.7 cells, which was attenuated by the CS and PS extracts. However, water extracts from Boswellia carterii increased MMP-9 expression and MMP-9 promoter activity which were induced by LPS treatment in Raw 264.7 cells. These data suggest that water extracts from Chaenomeles sinensis and Polygonum cuspidatum can modulate anti-inflammatory immune response, which may be in part associated with the regulation of MMP-9 production and/or activation through the regulation of MMP-9 expression in mouse macrophage cells.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

3B). 모과 및 호장근 등과는 달리 유향은 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 증가시켰는데 이러한 현상이 MMP-9의 발현과 관련이 있는지를 조사하였다. Fig.
본 연구에서도 마우스의 대식세포를 대상으로 기존에 MMP-9의 활성을 증가시킨다고 보고 되어 있는 LPS에 의한 MMP-9의 활성을 억제시키는 MMP-9의 저해제를 검색하고자 실험을 진행하였다. 본 연구에서는 MMP-9을 LPS로 유도 및 활성화 시킨 후 MMP-9의 활성을 억제하는 한약재를 검색하였다. 먼저 Raw 264.
대식세포는 염증부위에 많이 존재하며, LPS 등과 같은 자극원등에 의해 활성화된 대식세포 MMP-9의 합성을 유도한다. 본 연구에서는 淸熱藥, 袪風濕藥, 活血祛瘀藥으로 분류되는 상용한약재 30종의 열수 추출물 중에서 木瓜, 虎杖根 및 乳香 등이 LPS에 의해 유도되는 MMP-9의 활성을 저해 또는 증진시키는 것을 관찰하였다. 모과, 호장근 및 유향 등에서 열수 추출 산물이 어떠한 기전을 통해서 LPS로 유도된 MMP-9의 활성 및 발현을 억제 또는 증진시키는지를 조사하였다.
최근에 들어서 암의 침윤뿐만 아니라 만성 염증 질환에 관여하는 MMP 저해제를 탐색하는 연구들이 진행되고 있다. 본 연구에서도 마우스의 대식세포를 대상으로 기존에 MMP-9의 활성을 증가시킨다고 보고 되어 있는 LPS에 의한 MMP-9의 활성을 억제시키는 MMP-9의 저해제를 검색하고자 실험을 진행하였다. 본 연구에서는 MMP-9을 LPS로 유도 및 활성화 시킨 후 MMP-9의 활성을 억제하는 한약재를 검색하였다.
이에 본 연구에서는 淸熱藥, 袪風濕藥, 活血祛瘀藥으로 분류되는 상용한약재들을 대상으로, 만성염증반응에 의한 손상으로 유발되는 천식, 폐섬유종, 만성폐쇄성폐질환, 암의 진행에 관여하는 MMP-9의 활성을 억제하는 한약재들을 검색하여 이들 만성염증반응에 의해 유발되는 질환들을 예방 또는치료하는데 도움이 되는 새로운 치료제를 찾고자 연구를 진행하였다.

제안 방법

여기에 클로로포름을 첨가한 다음 원심분리하여 상층액을 수확하고, isopropanolg 이용하여 RNA를 침강시킨 후 건조하여 RNA를 분리하였다. 5x RT buffer 2 ml, lOmM dNTP 1 ml, MMLV reverse transcriptase (200 U/ml, (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD) 0.25 ml, RNase inhibitor 0.25 ml, 50 mM oligo dT primer 0.5 mb DEPC-water 4 ml를 PCR tube에 넣어 RT mixture를 만들고 여기에 total RNA 2 mg를 첨가한 후 42 ℃어〕서 1시간동안 cDNA 합성을 수행하였다. 증폭된 PCR산물은 1.
25% Coomassie blue로 염색하고 acetic acid 와 m 바 hanol 로 destaining 하였다. MMP-9 의 proteolytic activity는 gelatinO] 분해 되어 투명한 band의 세기를 비교하여 측정하였다.
luciferase의 활성을 측정하였다. Raw 264.7 세포에 MMP-9 luciferase reporter plasmid를 transfection 한 후 모과 및 호장근을 농도별로 전처리하고 50 ng/m의 LPS를 처리하였다. 24 시간 경과 후 세포를 수확하여 luciferase 활성을 측정한 결과 LPS 단독처리에 의해 대조군에 비해 luciferase 활성이 3배 정도 증가하였고 이러한 증가는 모과 및 호장근의 농도가 증가하면서 luciferase 활성이 농도 의존적으로 감소하는 현상을 관찰할 수 있었다(Fig.
7 cells pretreated with indicated concentrations of CS, PC and BC before incubation with LPS for 24 hr. Total RNA was prepared and RT-PCR analysis was performed as described in Materials and Methods. (A) Chaenomeles sinensis (CS), (B) the root of Polygonum cuspidatum (PC), and (C) Boswellia carterii (BC)
7 세포를 6 well plate에 배양한 후 1 mg pGL2B-MMP-9 plasmid와 1 mg pCMV-b-galactosidase plasmid 틀 함께 transfection 하였다. Transfection 후 정해진 시간동안 drug을 처리한 다음 위에서 설명한 바와 같이 cell lysate를 분리하여 luciferase 활성 및 b-galactosidase 활성을 측정하여 transfection 효율을 계산하여 luciferase 활성값을 normalization 하였다. 의 luciferase plasmid는 본 연구실에서 제작한 0.
다음으로 한약재의 농도에 따른 LPS에 의해 유도되는 MMP-9의 활성에 대한 영향을 조사하였다. 모과는 40 mg/ml 부 터 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 억제하였으며, 호장근은 10 mg/ml부터 MMP-9의 활성을 억제하는 것으로 보아 호장근에서 추출된 성분이 모과에서 추출된 성분 보다 낮은 농도에서 효과적으로 MMP-9의 활성을 억제하였다.
단백질은 전기영동한 후 Immobilon-P membranes 으로 transfer 하였다. 단백질의 검출은 ECL Western blotting kit (Amersham, USA)를 사용하여 검출하였다.
모과, 호장근 및 유향 등에서 열수 추출 산물이 어떠한 기전을 통해서 LPS로 유도된 MMP-9의 활성 및 발현을 억제 또는 증진시키는지를 조사하였다. 먼저 MMP-9의 활성을 조사한 결과 모과 및 호장근에서 주출된 산물의 농도가 증가함에 따라 LPS에 의해 유도된 MMP-9 의 활성이 저해되는 것을 관찰 하였다. 이러한 MMP-9의 활성의 감소기 전을 조사하기 위해 RT-PCR과 luciferase assay를 분석한 결과 MMP-9의 mRNA의 감소 및 MMP-9 promoter 활성의 감소를 관찰하였다.
본 연구에서는 MMP-9을 LPS로 유도 및 활성화 시킨 후 MMP-9의 활성을 억제하는 한약재를 검색하였다. 먼저 Raw 264.7 마우스 대식세포에 각종 열수 추출한 한약재를 전처리한 후 50 ng/ml LPS를 24시간 동안 처리하여 배양액을 수확하여 MMP-9의 활성을 분석하였다. 그림 1에서 보는 바와 같이 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성은 모과 및 호장근에 의해서 감소되었지만, 흥미롭게도 유향은 오히려 LPS에 의해 유도되는 MMP-9의 활성을 오히려 증가시켰다.
모과 및 호장근에 의한 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성 저해가 MMP-9의 발현과 관련이 있는지를 조사하기위해 Raw 264.7 세포에서 RNA를 분리하여 MMP-9 및 MMP-9의 활성조절에 관여하는 TIMP1의 발현을 RT-PCR로 분석하였다. 50 ng/ml LPS를 처리하였을 경우 MMP-9 및 TIMP1의 mRNA 발현이 유도되었다.
모과 및 호장근에 의한 MMP-9의 발현억제기전을 규명하기 위해서 전사의 시작에 관여된 promoter의 활성을 측정하는 방법인 luciferase의 활성을 측정하였다. Raw 264.
본 연구에서는 淸熱藥, 袪風濕藥, 活血祛瘀藥으로 분류되는 상용한약재 30종의 열수 추출물 중에서 木瓜, 虎杖根 및 乳香 등이 LPS에 의해 유도되는 MMP-9의 활성을 저해 또는 증진시키는 것을 관찰하였다. 모과, 호장근 및 유향 등에서 열수 추출 산물이 어떠한 기전을 통해서 LPS로 유도된 MMP-9의 활성 및 발현을 억제 또는 증진시키는지를 조사하였다. 먼저 MMP-9의 활성을 조사한 결과 모과 및 호장근에서 주출된 산물의 농도가 증가함에 따라 LPS에 의해 유도된 MMP-9 의 활성이 저해되는 것을 관찰 하였다.
1% DEPC가 함유된 PBS로 세척한 후 TRIzol를 첨가하여 세포를 lysis시켰다. 여기에 클로로포름을 첨가한 다음 원심분리하여 상층액을 수확하고, isopropanolg 이용하여 RNA를 침강시킨 후 건조하여 RNA를 분리하였다. 5x RT buffer 2 ml, lOmM dNTP 1 ml, MMLV reverse transcriptase (200 U/ml, (Life Technologies, Inc.
먼저 MMP-9의 활성을 조사한 결과 모과 및 호장근에서 주출된 산물의 농도가 증가함에 따라 LPS에 의해 유도된 MMP-9 의 활성이 저해되는 것을 관찰 하였다. 이러한 MMP-9의 활성의 감소기 전을 조사하기 위해 RT-PCR과 luciferase assay를 분석한 결과 MMP-9의 mRNA의 감소 및 MMP-9 promoter 활성의 감소를 관찰하였다. 반면에 유향은 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 오히려 증가시켰고, 이러한 MMP-9의 활성증가는 MMP-9 mRNA 발현 및 promoter 활성의 증가와 관련이 있음을 관찰하였다.
5 mb DEPC-water 4 ml를 PCR tube에 넣어 RT mixture를 만들고 여기에 total RNA 2 mg를 첨가한 후 42 ℃어〕서 1시간동안 cDNA 합성을 수행하였다. 증폭된 PCR산물은 1.2% agarosegel에서 전기 영동하여 UV transilluminater를 이용하여 DNA band를 확인하였다. PCR에 사용한 prime호의 염기서열은 아래와 같다.

대상 데이터

7 세포주를 ATCC (Livingstone, MT, USA)로부터 분양받아 2 mM glutamine이 함유된 DMEM 배지에 10% FBS, 100 U/mi penicillin 및 100 mg/ml streptomycin을 첨가한 배지에서 배양하여 실험에 사용하였다. 20 passage를 넘기지 않은 세포만 실험에 사용하였다.
LPS (E.coli 026:B6z Difco, Detroit, MI, USA)는 Sigma (St. Louis, MOZ USA)에서 구입하였고, fetal bovine serum (FBS) 및 antibiotics는 Gibco-BRL (Eggensteinz Germany)로부터 구입하여 사용하였다.
마우스 대식세포주인 Raw 264.7 세포주를 ATCC (Livingstone, MT, USA)로부터 분양받아 2 mM glutamine이 함유된 DMEM 배지에 10% FBS, 100 U/mi penicillin 및 100 mg/ml streptomycin을 첨가한 배지에서 배양하여 실험에 사용하였다. 20 passage를 넘기지 않은 세포만 실험에 사용하였다.
본 연구에 사용한 木瓜, 虎杖根 및 乳香을 포함한 한약재들은 대구한의대학교 附屬韓方病院에서 구입하였고, 良質의 것을 精選하여 열수 추출한 후 상층액만을 취하여 0.2 um filter (Nalgen, New York, USA)로 여과하였다. 여과액을 rotary evaporator (EYELA, Tokyo, Japan)로 동결건조하고 사용할 때까지 -20 ℃에 보관하면서 사용하였다.
Transfection 후 정해진 시간동안 drug을 처리한 다음 위에서 설명한 바와 같이 cell lysate를 분리하여 luciferase 활성 및 b-galactosidase 활성을 측정하여 transfection 효율을 계산하여 luciferase 활성값을 normalization 하였다. 의 luciferase plasmid는 본 연구실에서 제작한 0.7kb 5Z-flanking regione] cloning된 pGL-2B~MMP-9를 사용하였다.

이론/모형

MMP-9의 활성을 측정하기 위해서 Zymography 방법을 이용하였다. 방법을 간단하게 설명하면 아래와 같다.

성능/효과

7 세포에 MMP-9 luciferase reporter plasmid를 transfection 한 후 모과 및 호장근을 농도별로 전처리하고 50 ng/m의 LPS를 처리하였다. 24 시간 경과 후 세포를 수확하여 luciferase 활성을 측정한 결과 LPS 단독처리에 의해 대조군에 비해 luciferase 활성이 3배 정도 증가하였고 이러한 증가는 모과 및 호장근의 농도가 증가하면서 luciferase 활성이 농도 의존적으로 감소하는 현상을 관찰할 수 있었다(Fig. 4).
50 ng/ml LPS를 처리하였을 경우 MMP-9 및 TIMP1의 mRNA 발현이 유도되었다. Fig. 3에서 보는 바와 같이 모과를 농도별로 전처리 하였을 경우 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 발현이 억제되었으며, 특히 40 mg/ml 이상의 농도에서 MMP-9의 발현을 강하게 억제하는 것을 관찰할 수가 있었다. 또한 TIMPL의 발현도 LPS의 처리에 의해 증가되었고 모과의 농도 의존적으로 감소하는 경향을 보였다 (Fig.
3에서 보는 바와 같이 모과를 농도별로 전처리 하였을 경우 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 발현이 억제되었으며, 특히 40 mg/ml 이상의 농도에서 MMP-9의 발현을 강하게 억제하는 것을 관찰할 수가 있었다. 또한 TIMPL의 발현도 LPS의 처리에 의해 증가되었고 모과의 농도 의존적으로 감소하는 경향을 보였다 (Fig. 3A). 이 결과로 보아 모과는 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 억제하는 기전으로는 부분적으로는 MMP-9의 mRNA 발현을 억제하는 전사단계에 작용하리라는 것을 알 수 있었다.
모과는 40 mg/ml 부 터 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 억제하였으며, 호장근은 10 mg/ml부터 MMP-9의 활성을 억제하는 것으로 보아 호장근에서 추출된 성분이 모과에서 추출된 성분 보다 낮은 농도에서 효과적으로 MMP-9의 활성을 억제하였다. 모과 및 호장근은 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 억제하는 것을 관찰할 수 있었다. 반면에 유향은 Fig.
활성에 대한 영향을 조사하였다. 모과는 40 mg/ml 부 터 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 억제하였으며, 호장근은 10 mg/ml부터 MMP-9의 활성을 억제하는 것으로 보아 호장근에서 추출된 성분이 모과에서 추출된 성분 보다 낮은 농도에서 효과적으로 MMP-9의 활성을 억제하였다. 모과 및 호장근은 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 억제하는 것을 관찰할 수 있었다.
호장근도 위에서 언급한 모과와 비슷한 결과를 관찰할 수 있었다. 모과보다 비교적인 낮은 농도인 20 mg/ml부터 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 발현이 억제되었다 (Fig. 3B). 모과 및 호장근 등과는 달리 유향은 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 증가시켰는데 이러한 현상이 MMP-9의 발현과 관련이 있는지를 조사하였다.
이러한 MMP-9의 활성의 감소기 전을 조사하기 위해 RT-PCR과 luciferase assay를 분석한 결과 MMP-9의 mRNA의 감소 및 MMP-9 promoter 활성의 감소를 관찰하였다. 반면에 유향은 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 오히려 증가시켰고, 이러한 MMP-9의 활성증가는 MMP-9 mRNA 발현 및 promoter 활성의 증가와 관련이 있음을 관찰하였다. 이와 같은 결과를 종합하면, 마우스의 대식세포에서 모과 및 호장근에서 열수 추출된 산물은 LPS에 의해 유발되는 항염증반응을 조절할 수 있으며, 이러한 반응은 부분적으로 MMP-9의 생성 또는 활성의 조절과 관련이 있음을 알 수 있었다.
3A). 이 결과로 보아 모과는 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 억제하는 기전으로는 부분적으로는 MMP-9의 mRNA 발현을 억제하는 전사단계에 작용하리라는 것을 알 수 있었다. 호장근도 위에서 언급한 모과와 비슷한 결과를 관찰할 수 있었다.
3C에서 보는바오L 같이 유향은 LPS에 의해 유도되는 MMP-9의 발현을 농도 의존적으로 증가시켰다. 이러한 결과는 Fig. 2의 Zymography 결과와 유사하였다 Fig. 2와 Fig. 3의 결과들을 종합하여 볼 때, 모과 및 호장근에 의해 유도된 MMP-9의 활성감소 또는 유향에 의해 증가된 MMP-9의 활성 등은 MMP-9의 mRNA의 발현과 깊은 관련성이 있음을 알 수 있었다. 반면에 MMP-9의 활성을 억제한다고 보고된 TIMP1의 발현은 모과, 호장근 및 유향 등에 의한 MMP-9의 활성조절과는 크게 관련이 없는 것으로 관찰되었다.
반면에 유향은 농도 의존적으로 LPS에 의해 유도된 MMP-9의 활성을 오히려 증가시켰고, 이러한 MMP-9의 활성증가는 MMP-9 mRNA 발현 및 promoter 활성의 증가와 관련이 있음을 관찰하였다. 이와 같은 결과를 종합하면, 마우스의 대식세포에서 모과 및 호장근에서 열수 추출된 산물은 LPS에 의해 유발되는 항염증반응을 조절할 수 있으며, 이러한 반응은 부분적으로 MMP-9의 생성 또는 활성의 조절과 관련이 있음을 알 수 있었다.

후속연구

본 연구에서 MMP-9의 활성을 억제하는 모과 및 호장근의 어떠한 성분이 LPS에 의해 유도되는 MMP-9의 활성을 억제하는지 또한 어떠한 기전을 통해 억제하는지는 연구가 더 진행 되어야 할 것으로 생각된다.
지금까지 알려진 MMP-9의 promoter에 존재하는 전사조절인자 부착 부위는 AP-1, NF-kB, Spl등이 알려져 있다%씨 이들 전사조절 인자 중 LPS에 의해 유도되는 MMP-9의 증가는 NF-kB 와 깊은 관련이 있다는 보고가 있다이 추후 NF-kB luciferase reporter system을 이용한 실험을 통해 모과, 호장근 및 유향 등이 NF-kB의 promoter 활성에 영향을 주어 LPS에 의한 COX-2의 발현을 조절하는지 아니면 AP4Z Spl등과 같은 다른 전사조절인자를 통해 iNOS의 발현을 조절하는지 검정해야 될 것으로 생각된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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