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문제 정의
- 그러나 이와 같은 훌륭한 약효에도 불구하고 약물내성 및 독성과 같은 부작용을 가지고 있어 보다 개선된 새로운 약물개발이 요구된다. 화학적으로 안정한 에피오뉴크레오사이드의 구조와 훌륭한 약효를 가진 즉쇄 뉴크 레오사이드류의 분지구조에서 아이디어를 착안하여 본 연구에서는 이들의 구조가 서로 접목된 즉 ftiranose의 산소원자 대신 유황원자로 치환되고 동시에 측쇄를 가진 새로운 분자유형의 티오에 피오뉴크레오사이드 (branched thioapionucleosideX 합성하고 이들의 항바이러스 약효를 검색하고자 일련의 반응을 수행하였다.
제안 방법
- 유기용매층을 brine으로 씻어주고, 무수 MgS04로 건조, 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 그 잔사를 column chromatography(EtO"hexane=l:40)로 정제하여 오일상의 화합물 9(1.0 g, 60%)를 얻었다. NMR(CDC13, 300 MHz) 8 3.
- (±)-l-[3, 3-Bis-(^-butyldimethylsilyloxymethyl)-2,3'dide-oxy-glycero-tetrothiophenyl] 5-fluorouracil(12)2] 합성 - 화합물 11제법과 유사한 축합조건을 이용하여 화합물 12을 합성하였다. yield 60%; NMR(CDC13, 300 MHz) 8 8.
- 염기축합은 Vbrbruggen(persilylated base/TMSOTf)반응을 이용하여 수행하였다. 먼저 축합하고자한 nucleosidic pyrimidine bases(uracil, 5-fluorouraciI, 5-iodouracil, 5-chlorouracil, 5-bromouracil)을 HMDS/(NH4)2SO4에서 per-silylation하였으며 여기에 축합촉매인 trimethylsilyl trifluorome-thanesulfonate(TMSOTf)을 가하여 뉴크레오사이드 유도체 11~ 15를 합성하였다(Scheme 2). 목표로 하는 최종화합물들을 합성하기 위해서 tetrabutyl ammonium fluoride(TBAF)을 처리하여 티오에 피오뉴크레오사이드 16~20을 합성하였다.
- 먼저 축합하고자한 nucleosidic pyrimidine bases(uracil, 5-fluorouraciI, 5-iodouracil, 5-chlorouracil, 5-bromouracil)을 HMDS/(NH4)2SO4에서 per-silylation하였으며 여기에 축합촉매인 trimethylsilyl trifluorome-thanesulfonate(TMSOTf)을 가하여 뉴크레오사이드 유도체 11~ 15를 합성하였다(Scheme 2). 목표로 하는 최종화합물들을 합성하기 위해서 tetrabutyl ammonium fluoride(TBAF)을 처리하여 티오에 피오뉴크레오사이드 16~20을 합성하였다. 합성된 화합물을 여러가지 바이러스: HIV-1, HSV-1, HSV-2, EMCV에 대한 항바이러스 약효를 검색하였다.
- 본 연구에서 합성된 uracil 유도체들는 모두 신규 화합물임을 문헌조사에서 알 수 있었으며 합성된 화합물을 여러가지 바이러스; HIV-1, HSV-1, HSV-2, EMCV에 대한 항바이러스 약효를 검색하였다. 이중에서 5-iodouracil 유도체 18가 HSV-1에 대하여 약한 항바이러스 약효(EC5o=3O.
- 25 mm)를 바른 유리판을 잘라 이용하였으며 tic spote 자외선램프 UVGL-58과 Anisaldehyde, KMnO4 발색시약을 사용하였다. 융점 측정은 Gallen-Kamp melting point apparatus를 사용하였으며, 이에 대한 보정은 하지 않았다. NMR spectra는 tetramethylsilane (TMS)를 내부 표준물질로 하여 FT-300MHz를 사용하였다.
- 여과한 후 그 잔사를 acetic anhydride(12 m/)에 용해하고 110℃에서 2시간 동안 교반하고 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 EtOAc/JeO로 추출하고 유기용매층을 포화 중조수로 씻어주고 무수 MgSQ#로 건조하였다. 여과하고 그 잔사를 column chromatography(EtOAc/hexane=l: 20)로 정제하여 유상의 화합물 10(871 mg, 54%) 얻었다.
- 7) 화합물 5를 -78℃에서 오존분해조건(OQMS)으로 처리하여 aldehyde 6을 얻을 수 있었으며 계속하여 화합물 6에 DIBALH을 가하여 diol 유도체 7를 얻을 수 있었다. 증요반응 중간체 인 thiophene 유도체를 합성하기 위해 먼저 diol에 methanesulfonyl chloride(MsCl)을 처리하여 dimesylate 8을 합성하였으며 계속하여 sodium sulfideGSeS)을 처리하여 목적하는 thiophene 유도체 9을 합성하였다(Scheme 1). 축합반응중간체인 thioglycosyl donor 10를 합성하기 위해서 화합물 9에 mCPBA를 가하여 sulfoxide 유도체를 합성하였으며 정제과정없이 계속하여 acetic anhydride을 이용한 Pummerer 반응&을 수행하여 화합물 10을 합성하였다.
- 증요반응 중간체 인 thiophene 유도체를 합성하기 위해 먼저 diol에 methanesulfonyl chloride(MsCl)을 처리하여 dimesylate 8을 합성하였으며 계속하여 sodium sulfideGSeS)을 처리하여 목적하는 thiophene 유도체 9을 합성하였다(Scheme 1). 축합반응중간체인 thioglycosyl donor 10를 합성하기 위해서 화합물 9에 mCPBA를 가하여 sulfoxide 유도체를 합성하였으며 정제과정없이 계속하여 acetic anhydride을 이용한 Pummerer 반응&을 수행하여 화합물 10을 합성하였다. 염기축합은 Vbrbruggen(persilylated base/TMSOTf)반응을 이용하여 수행하였다.
- 목표로 하는 최종화합물들을 합성하기 위해서 tetrabutyl ammonium fluoride(TBAF)을 처리하여 티오에 피오뉴크레오사이드 16~20을 합성하였다. 합성된 화합물을 여러가지 바이러스: HIV-1, HSV-1, HSV-2, EMCV에 대한 항바이러스 약효를 검색하였다. 대부분의 화합물이 약효 및 독성을 나타내지 않았으며 5-iodouracil 유도체 18가 HSV-1에 대하여 미약한 항바이러스 약효(EC50=30.
대상 데이터
- 필요에 따라 정제하여 사용하였다. Thin layer chromatography(tlc)는 Kieselgel F254(0.25 mm)를 바른 유리판을 잘라 이용하였으며 tic spote 자외선램프 UVGL-58과 Anisaldehyde, KMnO4 발색시약을 사용하였다. 융점 측정은 Gallen-Kamp melting point apparatus를 사용하였으며, 이에 대한 보정은 하지 않았다.
- 본 실험에 사용된 시약들은 Aldrich 社, Sigma 社, Tokyo Kasei 社, 및 Fluka 社 에서 구입한 특급과 일급시약을 사용하였으며 silica gel(230~400 mesh)은 Merck사 제품을 사용하였고, 용매는 필요에 따라 정제하여 사용하였다. Thin layer chromatography(tlc)는 Kieselgel F254(0.
이론/모형
- 축합반응중간체인 thioglycosyl donor 10를 합성하기 위해서 화합물 9에 mCPBA를 가하여 sulfoxide 유도체를 합성하였으며 정제과정없이 계속하여 acetic anhydride을 이용한 Pummerer 반응&을 수행하여 화합물 10을 합성하였다. 염기축합은 Vbrbruggen(persilylated base/TMSOTf)반응을 이용하여 수행하였다. 먼저 축합하고자한 nucleosidic pyrimidine bases(uracil, 5-fluorouraciI, 5-iodouracil, 5-chlorouracil, 5-bromouracil)을 HMDS/(NH4)2SO4에서 per-silylation하였으며 여기에 축합촉매인 trimethylsilyl trifluorome-thanesulfonate(TMSOTf)을 가하여 뉴크레오사이드 유도체 11~ 15를 합성하였다(Scheme 2).
성능/효과
- p data-page="1">에피오뉴크러]오사이드(apio-ddNs)는 4위치의 hydroxylmethyl 기가 3위치로 옮겨진 non-classical 뉴크레오사이드이다.1) 특히, 이 계열의 화합물중 아데닌유도체인 apio-ddA 1가 대표적이며 이 화합물은 furanose 아데닌 뉴크레오사이드보다 높은 anti-HIV 활성을 가지고 있다(Fig. I)?>Apio-ddA는 구조적으로 furanose 구조인 adenosine보다 안정하기 때문에 adenosine deaminase 나 phosphorylase과 같은 효소에 의하여 쉽게 파괴되지 않은 장점을 가지고 있다.3)이와 같은 구조적 장점을 가지고 있기 때문에 이 계열에 대한 연구가 보다 체계적이며 지속적으로 이루어진다면 보다 훌륭한 약효를 가진 약물이 발견될 수 있다고 판단된다.
- 목적하는 뉴크레오사이드를 합성하기 위해서 a,p-unsaturated ester 유도체 5를 출발물질로 시작하였으며 화합물 5는 1, 3-dihydroxyacetone로부터 잘 알려진 방법으로 쉽게 합성할 수 있었다.7) 화합물 5를 -78℃에서 오존분해조건(OQMS)으로 처리하여 aldehyde 6을 얻을 수 있었으며 계속하여 화합물 6에 DIBALH을 가하여 diol 유도체 7를 얻을 수 있었다.
후속연구
- I)?>Apio-ddA는 구조적으로 furanose 구조인 adenosine보다 안정하기 때문에 adenosine deaminase 나 phosphorylase과 같은 효소에 의하여 쉽게 파괴되지 않은 장점을 가지고 있다.3)이와 같은 구조적 장점을 가지고 있기 때문에 이 계열에 대한 연구가 보다 체계적이며 지속적으로 이루어진다면 보다 훌륭한 약효를 가진 약물이 발견될 수 있다고 판단된다. 최근에 4'-cyanothymidine 2,4) 4'-azidothymidine 3,5) 4'-hydroxymethylthymidine 46)과 같은 측쇄를가진 뉴크레오사이드에 많은 관심이 집중되고 있는데 이들은 매우 높은 항바이러스 및 항암효과를 가진 새로운 계열의 분자구조이다.
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