자궁경부암 환자의 근치적 방사선치료 시 VEGF 발현의 임상적 의의 The Significance of VEGF Expression in Stage II Carcinoma of Uterine Cervix Treated with Definitive Radiotherapy원문보기
목적 : 종양 내 VEGF의 발현이 방사선저항성과 관련이 있고, 자궁경부암에서 VEGF 발현이 예후와 관련된다는 보고들이 있다. 본 연구에서는 자궁경부암 환자에서 근치적 방사선치료를 시행받은 환자를 대상으로 후향적으로 VEGF 발현에 따른 임상적 특성 및 환자 예후와 연관 관계를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 1995 년 9 월부터 2003 년 4 월까지 삼성서울병원에서 자궁경부의 편평상피세포암 FIGO 병기 II로 진단받고 근치적 방사선치료가 시행된 환자 중 면역조직학 검사를 위한 파라핀 블록이 유용한 31 명 환자를 대상으로 하였다. 대상환자들의 연령 분포는 $38{\sim}83$세 (중간값 65세)였다 종양의 크기는 $1.2{\sim}8.2cm$( 평균 4.1cm)였고, 골반 내 림프절 전이는 7예 (22.6%) 에서 있었다 방사선치료는 15 MV 광자선으로 매일 1.8 Gy씩 주 5회, 전골반 내 조사가 시행되었는데 외부방사선치료 선량은 $45{\sim}56.4 Gy$ ( 중간값 50.4 Gy) 였고, 강내치료는 point A 에 1회 4Gy씩 주 2회, 총 24 Gy 조사되었다. 방사선치료 기간은 $48{\sim}67$일 (중간값 53 일) 이었다. VEGF 면역조직학 검사상 양성은 종양세포 중 VEGF 분포가 10% 이상인 경우로 정하였다. 대상환자들의 추적관찰기간은 $12{\sim}119$개월 (중간값 58 개월) 이었다. 결과 : VEGF 양성인 경우는 21 예 (67.7%)였다 VEGF 발현에 따른 골반 내 림프절 전이 유무, 종양 크기와 방사선 치료에 따른 관해 정도의 유의한 차이는 없었다. 전체 환자 중 7 예에서 재발이 있었는데 국소재발, 원격전이, 국소 재발과 원격전이가 동반된 경우가 각각 3예, 3예, 1예였다. VEGF 음성과 양성인 경우에 방사선치료 후 완전관해율 이 각각 90%와 81%로 의의있는 차이는 없었지만, 재발은 모두 VEGF 양성인 환자에서 발생하여 통계적으로 의의 있는 차이를 보였다 (p=0.040). 3년 무병생존율은 77.4%였는데, VEGF 음성과 양성인 경우 각각 100% 와 66.7%로 차이가 있었다 (p=0.047). 결과: 자궁경부암 lGO 병기 2기 환자의 근치적 방사선치료 시 종양 내 VEGF 발현 유무는 재발률과 무병생존율에 영향을 주는 인자였다. 그러나 VEGF 과발현에 대한 각 문헌마다 정의가 다르고, 문헌에 보고되는 환자수가 많지 않아 향후 VEGF 발현이 자궁경부암 환자의 예후인자로 결정되기 위해서는 대규모 연구가 필요하겠다.
목적 : 종양 내 VEGF의 발현이 방사선저항성과 관련이 있고, 자궁경부암에서 VEGF 발현이 예후와 관련된다는 보고들이 있다. 본 연구에서는 자궁경부암 환자에서 근치적 방사선치료를 시행받은 환자를 대상으로 후향적으로 VEGF 발현에 따른 임상적 특성 및 환자 예후와 연관 관계를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 1995 년 9 월부터 2003 년 4 월까지 삼성서울병원에서 자궁경부의 편평상피세포암 FIGO 병기 II로 진단받고 근치적 방사선치료가 시행된 환자 중 면역조직학 검사를 위한 파라핀 블록이 유용한 31 명 환자를 대상으로 하였다. 대상환자들의 연령 분포는 $38{\sim}83$세 (중간값 65세)였다 종양의 크기는 $1.2{\sim}8.2cm$( 평균 4.1cm)였고, 골반 내 림프절 전이는 7예 (22.6%) 에서 있었다 방사선치료는 15 MV 광자선으로 매일 1.8 Gy씩 주 5회, 전골반 내 조사가 시행되었는데 외부방사선치료 선량은 $45{\sim}56.4 Gy$ ( 중간값 50.4 Gy) 였고, 강내치료는 point A 에 1회 4Gy씩 주 2회, 총 24 Gy 조사되었다. 방사선치료 기간은 $48{\sim}67$일 (중간값 53 일) 이었다. VEGF 면역조직학 검사상 양성은 종양세포 중 VEGF 분포가 10% 이상인 경우로 정하였다. 대상환자들의 추적관찰기간은 $12{\sim}119$개월 (중간값 58 개월) 이었다. 결과 : VEGF 양성인 경우는 21 예 (67.7%)였다 VEGF 발현에 따른 골반 내 림프절 전이 유무, 종양 크기와 방사선 치료에 따른 관해 정도의 유의한 차이는 없었다. 전체 환자 중 7 예에서 재발이 있었는데 국소재발, 원격전이, 국소 재발과 원격전이가 동반된 경우가 각각 3예, 3예, 1예였다. VEGF 음성과 양성인 경우에 방사선치료 후 완전관해율 이 각각 90%와 81%로 의의있는 차이는 없었지만, 재발은 모두 VEGF 양성인 환자에서 발생하여 통계적으로 의의 있는 차이를 보였다 (p=0.040). 3년 무병생존율은 77.4%였는데, VEGF 음성과 양성인 경우 각각 100% 와 66.7%로 차이가 있었다 (p=0.047). 결과: 자궁경부암 lGO 병기 2기 환자의 근치적 방사선치료 시 종양 내 VEGF 발현 유무는 재발률과 무병생존율에 영향을 주는 인자였다. 그러나 VEGF 과발현에 대한 각 문헌마다 정의가 다르고, 문헌에 보고되는 환자수가 많지 않아 향후 VEGF 발현이 자궁경부암 환자의 예후인자로 결정되기 위해서는 대규모 연구가 필요하겠다.
Purpose: We wanted to determine the clinical characteristics and prognosis according to the VEGF expression in stage II cervical carcinoma patients treated with definitive radiotherapy. Materials and Methods: We enrolled 31 patients who were diagnosed with cervical cancer from 1995 to 2003 at Samsun...
Purpose: We wanted to determine the clinical characteristics and prognosis according to the VEGF expression in stage II cervical carcinoma patients treated with definitive radiotherapy. Materials and Methods: We enrolled 31 patients who were diagnosed with cervical cancer from 1995 to 2003 at Samsung Medical Center and their paraffin block tissue samples were available for study. The median age of the patients was 65 years. The mean tumor size was 4.1 cm $(range:\;1.2{\sim}8.2cm)$. Seven patients (22.6%) were suspected of having pelvic lymph node metastasis. An external beam irradiation dose of 45-56.4 Gy was administered to the whole pelvis with a 15 MV linear accelerator, and an additional 24 Gy was given to point A by HDR intracavitary brachytherapy. VEGF staining was defined as positive when more than 10% of the tumor cells were stained. The median follow-up duration was 58 months. Results: A positive VEGF expression was observed in 21 patients (67.7%), There was no significant correlation between the VEGF expression and pelvic lymph node metastasis, tumor size and the response of radiotherapy. During follow-up, 7 patients had recurrence. The complete response rate was not significant between the VEGF(-) and VEGF(+) tumors. However, the VEGF(+) tumors showed a significantly higher recurrence rate in comparison with the VEGF(-) tumors (p=0.040), The three year disease-free survival rates were 100% and 66.7%, respectively, for patients with VEGF(-) or VEGF(+) tumor (p=0.047), Conclusion: The VEGF expression was a significant factor for recurrence and disease-free survival. However, the significance of the VEGF expression is still controversial because of the various definitions of VEGF expression and the mismatches of the clinical data in the previous studies.
Purpose: We wanted to determine the clinical characteristics and prognosis according to the VEGF expression in stage II cervical carcinoma patients treated with definitive radiotherapy. Materials and Methods: We enrolled 31 patients who were diagnosed with cervical cancer from 1995 to 2003 at Samsung Medical Center and their paraffin block tissue samples were available for study. The median age of the patients was 65 years. The mean tumor size was 4.1 cm $(range:\;1.2{\sim}8.2cm)$. Seven patients (22.6%) were suspected of having pelvic lymph node metastasis. An external beam irradiation dose of 45-56.4 Gy was administered to the whole pelvis with a 15 MV linear accelerator, and an additional 24 Gy was given to point A by HDR intracavitary brachytherapy. VEGF staining was defined as positive when more than 10% of the tumor cells were stained. The median follow-up duration was 58 months. Results: A positive VEGF expression was observed in 21 patients (67.7%), There was no significant correlation between the VEGF expression and pelvic lymph node metastasis, tumor size and the response of radiotherapy. During follow-up, 7 patients had recurrence. The complete response rate was not significant between the VEGF(-) and VEGF(+) tumors. However, the VEGF(+) tumors showed a significantly higher recurrence rate in comparison with the VEGF(-) tumors (p=0.040), The three year disease-free survival rates were 100% and 66.7%, respectively, for patients with VEGF(-) or VEGF(+) tumor (p=0.047), Conclusion: The VEGF expression was a significant factor for recurrence and disease-free survival. However, the significance of the VEGF expression is still controversial because of the various definitions of VEGF expression and the mismatches of the clinical data in the previous studies.
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문제 정의
본 연구에서는 자궁경부암 환자에서 근치적 방사선치료 를 시행받은 환자를 대상으로 후향적으로 VEGF 발현에 따른 임상적 특성 및 환자 예후와 연관 관계를 알아보고자 하였다.
제안 방법
Detection Kit K5001)를 이용하여 감지하였고, 세척 (wash ing), 탈수화(dehydration)를 거쳐 mounting 하였다. 면역조 직화학 염색된 슬라이드는 환자의 치료에 대한 정보를 제 공하지 않은 상태에서 한 명의 병리학자가 판독하였다.
면역조 직화학 염색된 슬라이드는 환자의 치료에 대한 정보를 제 공하지 않은 상태에서 한 명의 병리학자가 판독하였다. VEGF 면역조직화학 검사상 종양세포 중 VEGF 분포가 10% 이상인 경우 양성으로 하였고, 10% 미만인 경우 음성 으로 정하였다(Fig. 1).
6%)에서 있었 다. 방사선치료는 15 MV 광자선으로 매일 1.8 Gy씩 주 5 회, 전 골반 내 조사가 시행되었는데 외부방사선치료 선량은 45-56.4 Gy (중간값 50.4 Gy)였고, 강내치료는 point A에 1회 4 Gy씩 주 2회, 총 24 Gy 조사되었다. 방사선치료 기간은 48〜67일(중간값 53일)이었다.
종양 반응 판정은 치 료 후 3개월에 시행한 자궁경부의 내진을 통하여 보이거나 촉지되는 종양이 없는 경우를 완전관해로 하였고 잔여 종 양이 남아있는 경우는 불완전관해라 하였다. 추적관찰 중 골반 내에서 재발된 경우는 국소재발, 골반 밖에서 재발된 경우는 원격전이로 구분하였다.
대상 데이터
1995년 9월부터 2003년 4월까지 삼성서울병원에서 자궁 경부의 편평상피세포암 FIGO 병기 II로 진단받고 방사선 치료만 시행된 환자 중 면역조직학 검사를 위한 파라핀 블 록이 유용한 31명을 대상으로 하였다(Table 1). 대상환자들 의 연령 분포는 38〜83세(중간값 65세)였다.
데이터처리
임상양상에 따라 VEGF 발현 정도나 재발률의 차이를 비교하기 위해 Chi-square test나 Fisher's exact test를 이용하 였고 유의수준이 0.05 미만인 경우 의미있는 차이가 있다 고 보았다. 생존율 분석은 Kaplan-Meier 방식을 이용하였 고, 생존율 간의 단변량 분석은 Log-rank 법, 다변량 분석 은 Cox-regression analysis를 사용하였다.
이론/모형
05 미만인 경우 의미있는 차이가 있다 고 보았다. 생존율 분석은 Kaplan-Meier 방식을 이용하였 고, 생존율 간의 단변량 분석은 Log-rank 법, 다변량 분석 은 Cox-regression analysis를 사용하였다. 대상환자들의 생 존기간은 방사선치료 시작일부터 환자의 사망이나 마지막 추적 일까지 산정 하였고, 추적관찰기 간은 12개월부터 119 개월(중간값 58개월)이었다.
성능/효과
자궁경부암의 방사선치료시 종양 체적이 큰 경우 방사 선치료에 대한 종양 반응 정도가 떨어지고 재발이 많으며 환자 예후도 좋지 않다고 알려져 있다.3)병기가 높거나 종 양의 크기가 큰 경우에 종양 내 산소 농도가 낮고 비슷한 병 기와 크기 의 종양이라면 산소 농도가 낮은 경 우에 산소 농도가 높은 경우보다 종양의 주변조직 침윤 빈도가 더 높 다. 또한, 방사선치료 시 종양 내 저산소증이 치료에 대한 저항성을 높여 생존율을 떨어뜨린다고 한다.
종양 내 저산소증에 의해 VEGF 발현이 증가되며 VEGF 발현이 방사선 저항성에 관여한다고 알려져 있다.A In vivo 실험에서 VEGF+/+ 이종이식에서 VEGF-/- 이종이식 보다 방사선조사 후 종양 배가 시간(doubling time)이 더 빠 르고 종양 성장 지연(growth delay) 시간은 더 짧다고 밝혀 졌다.26) Bachitary 등18)은 체액 내 VEGF 농도에 따른 방사 선치료에 따른 종양 반응을 분석하였는데, 244 pg/ml 보다 큰 경우에 66.
0%로 VEGF 음성인 경우의 완전관해율 90%보다 낮았지만 통계적 유의한 차이는 없었다. 그러나, 추적관찰 기간 동안 VEGF 음성 환자에 서 한 예도 재발이 없었고 VEGF 양성인 환자에서만33.3%의 환자가 재발하여 VEGF 발현 유무가 치료 후 재 발에 유의한 인자였다. Lee 트이 보고에서도 VEGF 발현 이 강한 경우에 발현이 약한 경우보다 국소재발과 원격전 이가 모두 현저히 많았다.
7%의 환자가 완전관해를 보였으나 244 pg/ml 이하인 경우에는 모든 종양이 완전관해 되었다. 그리고, VEGF 농도는 무병생존율에 영향을 주는 중요한 인자이며, 종양이 4 cm 보다 큰 경우에도 VEGF 농도에 따라 무병생 존율이 현저한 차이를 나타냈다. 본 연구에서도 VEGF 발 현이 양성인 경우에 완전관해율이 81.
2). 단변량 분석에서 림프절 전이가 있는 경우에 림프절 전 이가 없는 경우보다 무병생존율은 57.1%와 83.3%였으나 통계적으로 의미있는 차이는 없었고(p=0.08), 전체 생존율 은 53.6%와 95.7%로 의미있는 차이를 보였다(p=0.04)(Table4). 치료 후 불완전관해된 경우에 완전관해된 경우 보다 무 병생존율과 전체생존율이 모두 현저하게 낮았고 통계적으 로 유의한 차이를 보였다.
01). 또한, VEGF 발현이 음성인 환 자에서 추적관찰 기간 동안 한 예도 재발하지 않았으나 VEGF 발현 양성인 환자에서는 33.3%가 재발하여 통계적 으로 의미있는 차이를 보였다(p=0.04).
5%로 차이가 있 었지만 통계적인 의의는 없었다. 또한, 치료 후 3개월째 시 행한 종양 반응 검사에서 완전관해된 26예 중 17예(65.4%)가 VEGF 양성이었지만, 불완전관해된 5예 중 4예(80.0%)가 VEGF 양성이었다.
본 연구를 통하여 자궁경부암 FIGO 병기 2기 환자의 근 치적 방사선치료시 종양 내 VEGF 발현 유무가 재발률과 무병생존율에 영향을 줄 수 있는 주요한 인자라고 생각되 었다. 그러나, 종양 내 신생혈관생성에 관여되는 VEGF 발 현이 종양 특성이나 방사선치료 반응에 영향을 주는지에 대해서는 뚜렷한 연관을 찾을 수 없었고, 고찰한 문헌들에 서도 VEGF 발현에 상이한 보고가 있어 아직까지 뚜렷한 결론을 내리긴 어렵겠다.
Lee 등'으은 자궁경부암으로 근치적 수술을 시행한 환자에서 VEGF 발현 강도가 생존 율에 영향을 주는 주요한 인자임을 보고하였고, Loncaster 등11)도 자궁경부암 환자의 근치적 방사선치료 시 생존율에 영향을 주는 인자 중 VEGF 발현 정도가 가장 중요한 예후 인자임을 밝혔다. 본 연구에서는 VEGF 발현이 있는 환자 의 전체생존율이 VEGF 발현이 없는 환자보다 낮았으나 통계적으로 의의있는 차이는 없었다.
그리고, VEGF 농도는 무병생존율에 영향을 주는 중요한 인자이며, 종양이 4 cm 보다 큰 경우에도 VEGF 농도에 따라 무병생 존율이 현저한 차이를 나타냈다. 본 연구에서도 VEGF 발 현이 양성인 경우에 완전관해율이 81.0%로 VEGF 음성인 경우의 완전관해율 90%보다 낮았지만 통계적 유의한 차이는 없었다. 그러나, 추적관찰 기간 동안 VEGF 음성 환자에 서 한 예도 재발이 없었고 VEGF 양성인 환자에서만33.
그러나, 임상적 병기, 림프절 전이 유 무, 자궁주위조직 침윤 유무에 따른 VEGF 발현의 차이가 없었다. 본 연구에서도 조직검체에 대한 면역조직화학 검 사를 시행하여 10% 이상 VEGF 발현이 있는 경우를 양성 으로 하였는데, 약 68% 환자에서 양성을 나타냈다. 그러 나, Kang 등의 보고와 달리 종양 크기에 따라 VEGF 발현 정도는 차이가 없었으나 림프절 전이가 있는 경우에 VEGF 양성이 85.
치료 후 불완전관해된 경우에 완전관해된 경우 보다 무 병생존율과 전체생존율이 모두 현저하게 낮았고 통계적으 로 유의한 차이를 보였다. 추적관찰 기간 중 VEGF 음성인 경우는 한 예도 재발하지 않았고 사망한 예도 없었으나 VEGF 양성인 경우에 전체생존율이 80.7%, 무병생존율은66.7%로 통계적으로 의미있게 낮았다(Fig. 3). 그러나 생존 율에 관한 다변량 분석에서 의미있는 인자는 없었다.
04)(Table4). 치료 후 불완전관해된 경우에 완전관해된 경우 보다 무 병생존율과 전체생존율이 모두 현저하게 낮았고 통계적으 로 유의한 차이를 보였다. 추적관찰 기간 중 VEGF 음성인 경우는 한 예도 재발하지 않았고 사망한 예도 없었으나 VEGF 양성인 경우에 전체생존율이 80.
30). 치료 후 종양 반응 정도에 따른 재발은 완전관해 된 경우는 11.5%였지만 불완전관해된 경우는 80.0%로 현저 한 차이를 보였다(p=0.01). 또한, VEGF 발현이 음성인 환 자에서 추적관찰 기간 동안 한 예도 재발하지 않았으나 VEGF 발현 양성인 환자에서는 33.
6%)에서 재발하였는데 국소재발, 원격전이, 국소재발과 원격전이가 동반된 경우가 각각 3예, 3예, 1예였다. 환자의 연령, 방사선치료 기간 그리고 종양의 크기에 따른 종양 재발률은 의의있는 차이를 나타 내지 않았다(Table 3). 림프절 전이 유무에 따른 재발은 림 프절 전이가 있었던 경우(42.
후속연구
그러나, 종양 내 신생혈관생성에 관여되는 VEGF 발 현이 종양 특성이나 방사선치료 반응에 영향을 주는지에 대해서는 뚜렷한 연관을 찾을 수 없었고, 고찰한 문헌들에 서도 VEGF 발현에 상이한 보고가 있어 아직까지 뚜렷한 결론을 내리긴 어렵겠다. 그리고, 보고되는 문헌에 따라 VEGF의 발현을 평가하는 방법 및 VEGF 발현에 대한 정 의가 다양하고, 대상 환자수가 많지 않아 향후 VEGF 발현 이 자궁경부암 환자의 예후에 영향을 끼치는 주요한 인자 로 결정되기 위해서는 VEGF 발현을 평가하는 방법들의 비교를 포함한 대규모 연구가 필요하겠다.
참고문헌 (26)
2002 Annual Report of the Korea Central Cancer Registry, Korea Central Cancer Registry
Huh SJ. Kim BK, Lim DH, et al. Treatment results of radical radiotherapy in uterine cervix cancer. J Korean Soc Ther Radiol Oncol 2002;20:237-245
West CM. Davidson SE, Burt PA. Hunter RD. The intrinsic radiosensitivity of cervical carcinoma: correlations with clinical data. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:841-846
Hockel M. Schlenger K, Aral B. Mitze M. Schaffer U, Vaupel P. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix. Cancer Res 1996;56:4509-4515
Fyles AW, Milosevic M. Wong R, et al. Oxygenation predicts radiation response and survival in patients with cervix cancer. Radiother Oncol 1998;48: 149-156
Shweiki D, Neeman M, Itin A, Keshet E. Induction of vascular endothelial growth factor expression by hypoxia and by glucose deficiency in multicell spheroids: implications for tumor angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:768-772
Terlikowski S, Lenczewski A, Sulkowska M, Famulski W, Sulkowski S, Kulikowski M. Tissue expression of VEGF as a prognostic factor in early cervical squamous cell carcinoma. Folia Histochem Cytobiol 2001;39(Suppl 2):112-113
Mitsuhashi A, Suzuka K, Yamazawa K, Matsui H, Seki K, Sekiya S. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-C levels as tumor markers in patients with cervical carcinoma. Cancer 2005;103:724-730
Loncaster JA, Cooper RA, Logue JP, Davidson SE, Hunter RD, West CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is a prognostic factor for radiotherapy outcome in advanced carcinoma of the cervix. Br J Cancer 2000;83:620-625
Lee IJ, Park KR, Lee KK, et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in Stage IB carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002:54:768-779
Kang JO, Hong SE. The prognostic effect of VEGF expression in squamous cell carcinoma of the cervix treated with radiation therapy alone. J Korean Med Sci 2004;19:693-697
Hashimoto I. Kodama J, Seki N, et al. Vascular endothelial growth factor-C expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasive cervical cancer. Br J Cancer 2001;85:93-97
Bachtiary B, Selzer E, Knocke TH, Potter R, Obermair A. Serum VEGF levels in patients undergoing primary radiotherapy for cervical cancer: impact on progression-free survival. Cancer Lett 2002;179:197-203
Yamamoto S, Konishi I, Mandai M, et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in epithelial ovarian neoplasms: correlation with clinicopathology and patient survival, and analysis of serum VEGF levels. Br J Cancer 1997;76:1221-1227
Inoue K, Ozeki Y, Suganuma T, Susiura Y, Tanaka S. Vascular endothelial growth factor expression in primary esophageal squamous cell carcinoma. Association with angiogenesis and tumor progression. Cancer 1997;79:206-213
Ishigami SI. Arii S, Furutani M, et al. Predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastasis and prognosis of human colorectal cancer. Br J Cancer 1998;78:1379-1384
Linderholm B, Tavelin B, Grankvist K, Henriksson R. Vascular endothelial growth factor is of high prognostic value in node-negative breast carcinoma. J Clin Oncol 1998;16:3121-3128
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