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문제 정의
- 태아에게까지 영향을 줄 수 있다. 따라서 모성의 건강을 해치지 않고, 건강한 태아를 분만하기 위해 약물의 복용에 상당한 주의를 요하므로 안태음의 안전성 평가뿐만 아니라 탕전약으로써 약물의 안전성을 평가할 필요가 있기 때문에 동물실험을 수행하였다.
- 따라서 본 실험은 임신유지, 성장 및 분만과 태아 발생 및 그 영향과 관련된 한약재의 효능을 임신 랫드를 이용하여 간접적으로 확인하기 위해 임신 중에 복용 될 수 있는 한약처방인 안태음을 선정하였으며, 안태음을 랫드의 임신기간에 투여한 후 수정, 착상, 임신유지 및 태자의 발생에 이르는 변화를 관찰함으로서 모체의 임신 및 임신유지 그리고 임신기간 중 태아의 발생과 태아에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.
- 본 실험은 임신 중에 임산부와 태아의 건강을 위한 한약 처방인 안태음의 안전성 평가의 일환으로 이를 임신 랫드에 투여했을 때 랫드의 임신, 착상, 유산, 임신 유지 및 출산에 이르는 변화를 관찰함으로서 임신 중태아의 발생과 그 영향 그리고 임신유지 및 분만에 영향을 알아보기 위해 실시하였다. 그 결과를 요약하면 다음과 같다.
제안 방법
- 다음날 아침 9시 이전에 합사한 암컷 랫드의 질 도말표본을 제작하여 정자의 유무로써 임신을 확인하였다.可 질전(vaginal plug)을 확인하였거나, 질내에 정자가 확인된 암컷을 임신 0일로 하고, 이 때의 체중을 기준으로 군을 구분하였다. 분리된 군의 동물에게 한약을 임신기간(임신 1일~20일) 까지 경구투여하였고, 임신 20일에 모체를 부검하여각 장기를 관찰하였고, 자궁을 적출하여 태자를 관찰하였다.
- 17시간 후 수산화 칼륨 용액을 버리고 알리자린 레드 에스(alizarine red S) 용액을 부어 잘 흔들어 염색하였다. 그리고 약 4시간 후 알리자린 레드 에스 용액을 버리고 70% 에탄올과 글리세린을 5:5로 혼합한 용액에 저장하고 4시간 후부터 입체현미경하에서 대조군과 투여군 간의 골격기형의 차이를 비교하였다.23꾀
- 한번 한약 5㎎/㎏을 경구투여 하였다.끄 실험동물은 부검 직전에 최종 체중을 측정하였고 경추 탈구하여 안락사시킨 후에 부검하였으며, 방혈치사하게 한 후 모든 장기에 대하여 육안소견을 관찰하였다. 모체장기로써 간장, 비장, 신장과 생식기관인 자궁의 무게를 측정하였다.
- 합사시켰다. 다음날 아침 9시 이전에 합사한 암컷 랫드의 질 도말표본을 제작하여 정자의 유무로써 임신을 확인하였다.可 질전(vaginal plug)을 확인하였거나, 질내에 정자가 확인된 암컷을 임신 0일로 하고, 이 때의 체중을 기준으로 군을 구분하였다.
- 모체를 안락사한 후 심장 혹은 하대정맥에서 채혈하였다. 혈액은 EDTA-Na로 항응고처리하고 자동 혈구 계산기(Technicon 사의 Hl system)를 이용하여 백혈구수 (white blood cell, 이하 WBC), 적혈구수(red blood cell, 이하 RBC), 혈색소량(hemoglobin, 이하 HGB), 적혈구용적(packed cell volume, 이하 PCV), 평균적 혈구 용적 (mean corpuscular volume, 이하 MCV), 평균적혈구색소량(mean corpuscular hemoglobin, 이하 MCH), 평 균적 혈 구혈 색 소농도(mean corpuscular hemoglobin concentration, 이하 MCHC), 혈 소판수(platelet, 이 하 PLT), 임 파구(lymphocyte), 호중구(neutrophil), 단구 (monocyte), 호산구(eosinophil), 호염기구(basophil) 등을 측정하였다.
- 끄 실험동물은 부검 직전에 최종 체중을 측정하였고 경추 탈구하여 안락사시킨 후에 부검하였으며, 방혈치사하게 한 후 모든 장기에 대하여 육안소견을 관찰하였다. 모체장기로써 간장, 비장, 신장과 생식기관인 자궁의 무게를 측정하였다. 각 장기 중량은 측정치 (g)와 상대적 중량비를 천분율(%。)로 표시하였다.
- 可 질전(vaginal plug)을 확인하였거나, 질내에 정자가 확인된 암컷을 임신 0일로 하고, 이 때의 체중을 기준으로 군을 구분하였다. 분리된 군의 동물에게 한약을 임신기간(임신 1일~20일) 까지 경구투여하였고, 임신 20일에 모체를 부검하여각 장기를 관찰하였고, 자궁을 적출하여 태자를 관찰하였다.
- 실험에 사용하였다. 사육실은 온도 23±2-C, 상대습도 55±7℃ 이내로 조절하였고, 광 주기는 약 12시간 비율로 인공조명(점등: 오전 8시, 소등: 오후 8시) 이적용되는 시설에서 수행하였다. 동물 사육상자는 폴리카보네이트가 사용되었으며 , 실험기간동안 펠렛사료와증류수를 자유로이 섭취케 하였다.
- 성성숙된 숫컷랫드 1마리를 사육상자에 넣고 충분히 적응시킨 후 성성숙이 이루어진 암컷 랫드를 오후 7~8시에 합사시켰다. 다음날 아침 9시 이전에 합사한 암컷 랫드의 질 도말표본을 제작하여 정자의 유무로써 임신을 확인하였다.
- 안태음 처방 (Table 3에 제시) 1제분량을 (15일 복용분) 위생적인 1회용 부직포(성분: 폴리프로필렌, 100%, 제작사: 유한캠벌리)에 담은 후 이것을 탕제를 조제하기 위한 한약 전기약탕기(미광산업, 한국 2001년 제작, 정격전압: 220V, 정격소비전력: 1800W)에 물 5500 cc와 함께 100℃ 정도로 2시간을 가열하였다. 이렇게 최종적으로 추출된 한약 전탕액 3000 cc을 실험 원액으로 사용하였으며, 인체 1일 투여량(60 kg)을 기준으로 실험동물의 체중에 따라 투여하였다.
- 안태음을 20일간 투여한 모체의 난소에서 황체 수를 확인하였고, 자궁의 착상된 자릿수와 그 자리에서의 태자 유무를 확인하였다. 착상율, 임신율, 초기소실율, 후기소실율 등을 계산하였고, 태자의 성을 구분하여 성비를 구하였다.
- 이렇게 최종적으로 추출된 한약 전탕액 3000 cc을 실험 원액으로 사용하였으며, 인체 1일 투여량(60 kg)을 기준으로 실험동물의 체중에 따라 투여하였다. 시험물질은 냉장 상태로 보관하였고, 투여 30분전에 밀봉 pouch를 개봉하여 실험에 사용하였다.
- 임신 기간 동안 투여용량 결정을 위하여 체중은 일주일에 두 번 측정하였고, 이를 바탕으로 실험동물의 임신 1일부터 임신 20일까지 경구존데를 사용하여 하루에 한번 한약 5㎎/㎏을 경구투여 하였다.끄 실험동물은 부검 직전에 최종 체중을 측정하였고 경추 탈구하여 안락사시킨 후에 부검하였으며, 방혈치사하게 한 후 모든 장기에 대하여 육안소견을 관찰하였다.
- 임신이 확인된 동물은 체중을 측정한 후 평균 체중이 근사하도록 대조군과 안태음 투여군으로 구분하였고 tail-marking법으로 표시하여 각 군에 11마리씩 총 22마리를 배정하여 실험에 사용하였다尸
- 유무를 확인하였다. 착상율, 임신율, 초기소실율, 후기소실율 등을 계산하였고, 태자의 성을 구분하여 성비를 구하였다.
- 외형이상을 관찰하였다. 태반을 제거하고 성별, 무게와 외형기형을 관찰하였다. 장기가 제거된 태자는 증류수로 수세하고 약 70。(2의 수조에 담궈 피부를 제거하였다.
- 혈액은 EDTA-Na로 항응고처리하고 자동 혈구 계산기(Technicon 사의 Hl system)를 이용하여 백혈구수 (white blood cell, 이하 WBC), 적혈구수(red blood cell, 이하 RBC), 혈색소량(hemoglobin, 이하 HGB), 적혈구용적(packed cell volume, 이하 PCV), 평균적 혈구 용적 (mean corpuscular volume, 이하 MCV), 평균적혈구색소량(mean corpuscular hemoglobin, 이하 MCH), 평 균적 혈 구혈 색 소농도(mean corpuscular hemoglobin concentration, 이하 MCHC), 혈 소판수(platelet, 이 하 PLT), 임 파구(lymphocyte), 호중구(neutrophil), 단구 (monocyte), 호산구(eosinophil), 호염기구(basophil) 등을 측정하였다.
- Table 5와 같다. 혈액학적 검사결과 투여군과 대조군 간에 통계적인 유의성과 함께 혈액학적 정상 범위 내에 속하는지 여부를 동시에 확인하였다.
- 혈청은 자동 혈청생화학 분석기(Technicon 사의 RA-XT)를 이용하여 혈청내 Alanine aminotransferase(이하 ALT), Aspartate aminotransferase(이하 AST), Creatinine, Blood Urea Nitrogen(이하 BU攻)을 분석하였다.
대상 데이터
- 실험에 사용된 동물은 Sprague-Dawley계 랫드로써, 8주령의 동물을 한림실험동물연구소로부터 구입하였으며, 1주간의 순화기간을 거쳐 건강하다고 판단되는 동물을 실험에 사용하였다. 사육실은 온도 23±2-C, 상대습도 55±7℃ 이내로 조절하였고, 광 주기는 약 12시간 비율로 인공조명(점등: 오전 8시, 소등: 오후 8시) 이적용되는 시설에서 수행하였다.
데이터처리
- 수집된 자료들은 엑셀 프로그램을 이용하여 모체의 장기중량, 임신율, 착상율, 초기소실율, 후기소실율, 혈액학적 및 혈액생화하적검사 등을 평균과 표준오차로 표시하였고, ANOVA와 T-Test를 이용하여 분석하였다. 그룹간의 유의성 (P<0.
성능/효과
- 1. 모체의 체중변화에서는 임신 1일부터 20일까지 대조군과 안태음 투여군 모두 증가하였으므로 한약 투여로 인한 체중감소는 없었다.
- 2. 모체의 장기무게에서는 절대중량에서 그 결과는 큰차이는 없었다. 상대중량에서도 큰 차이는 없었지만 안 태음을 투여한 임신 랫드의 비장이 유의하게 감소하였다 (p<0.
- 3. 혈액학적 분석결과 대조군의 혈소판이 안태음 투여군보다 높았으며, 중성구에서는 대조군이 낮은 결과가 나타났다. 혈액생화학적 검사에서는 ALT, AST에서는 대조군보다 안태음 투여군이 높은 결과를 보였고 BUN, Creatininee 큰 차이가 없었다.
- 이처럼 각 나라의 전통의학은 세계인들에게 매우 중요한 의료로써 공헌하고 있으며 이런 경향은 앞으로 더욱 지속될 것으로 예상된다. 4)전통의학의 치료방법은 한약, 침구, 요가, 추나 등 여러 가지 수단들이 있지만 이 중에서도 한약은 가장 중요하고 이용률이 높은 치료방법이다. 이러한 한약은 한가지 특정 성분만을 분리하지 않고 탕, 환, 산 둥의제형변화가 있을 뿐 약물 전체를 사용한다.
- 4. 모체의 황체수, 착상수, 착상율, 임신율, 초기소실율, 후기소실율, 출산자 수, 출산자의 성비를 보면 임신율에서는 큰 차이가 없었고 초기소실율에서는 대조군이 안태음 투여군보다 높은 결과를 보였다. 후기소실율에서는 안태음 투여군이 높았으나 큰 차이는 없었다.
- 5. 태자에 대한 영향을 살펴본 결과 태자의 체중과 태자 수는 약간 증가한 것을 볼 수 있었다. 태자 기형 발생에서는 외형적인 기형은 관찰되지 않았고 골격기형 검사에서도 관찰되지 않았다.
- 2%)이 많은 태자에서 관찰되는 결과를 보였으나 유의성은 나타나지 않았다. hypoplastic형에서 대조군 (5.5%)보다 안태음 투여군(127%)에서 많은 변이가 관찰되었고 off center형 또한 대조군(1.8%)보다 안태음 투여 군(9.1%)이 많은 태자에서 변이가 관찰되었다. 대조군과 안태음 투여군의 늑골수는 14개로 이상이 나타나지 않았다.
- 흉골에서는 대조군보다 안 태음 투여군에서 많은 변이를 볼 수 있었는데, 유의적인 차이는 없었다. 그리고 천추와 미추의 수에서 대조군과 안태음 투여군과의 차이는 없었고 다른 늑골이나 경추, 흉추, 요추에서는 변이가 나타나지 않았다. 위의 결과에서 대조군과 안태음 투여군간의 외형적 기형은 나타나지 않았으며 모든 군에서 나타난 변이가 차이가 없는 것으로 보아 안태음이 태자에게 영향을 주지 않은 것으로 사료된다.
- 2% 정도 증가하였다. 대조군과 실험군의 체중은 차이가 없었으나 감소현상은 보이지 않아 안태음이 임신 랫드의 체중증가에 유용한 작용을 가진 것으로 판단되 었다.
- 또 기타 다른 모체 임신과 관련된 지표, 즉 황체 수, 착상수, 착상율, 임신율, 초기소실율, 후기소실율등에 영향을 주지 않았고 차세대 동물에 대한 외형 및 골격기형 검사에서 변이는 관찰되었으나 대조군과 비교하여 큰 차이는 없었다. 외형기형과 골격 기형이 관찰되지 않는 점에서 안태음이 모체와 태자에게 큰 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있었다.
- 모체의 황체수, 착상수, 착상율, 임신율, 초기소실율, 후기소실율, 태자수, 태자 성비 등을 살펴보았을 때 대조군보다 착상율은 높았으며 임신율은 대조군과 차이가 없었다, 그리고 초기소실율에서 대조군보다 낮은 결과가 나왔으므로 안태음이 임신유지에 좋은 영향을 미치는 것으로 판단되었다. 후기소실율은 대조군보다 약간 높은 결과를 보였으나 유의적인 차이는 없었으므로 유산과 조산에 대한 영향이 있었다고 볼 수 없었다.
- AST는 간, 심근, 골격근, 적혈구에 많이 존재하기 때문에 심근경색, 용혈등을 진단하는데 이용되고 ALT는 주로 간에 분포하기 때문에 간 질환의 중요한 지표가 된다. 본 연구에서 AST와 ALT 는 대조군보다 안태음이 높은 결과를 나타냈으나 유의성 있는 차이는 보이지 않았고, 모두 정상범위에 속하여 의학적 의의가 없었다.
- 모체의 장기무게에서는 절대중량에서 그 결과는 큰차이는 없었다. 상대중량에서도 큰 차이는 없었지만 안 태음을 투여한 임신 랫드의 비장이 유의하게 감소하였다 (p<0.05).
- 암컷과 수컷의 총 수는 군간의 차이는 없었지만 대조군(11마리)보다 안태음 투여군(11.5마리)과 유의한 차이가 나타나지 않았다.
- 또 기타 다른 모체 임신과 관련된 지표, 즉 황체 수, 착상수, 착상율, 임신율, 초기소실율, 후기소실율등에 영향을 주지 않았고 차세대 동물에 대한 외형 및 골격기형 검사에서 변이는 관찰되었으나 대조군과 비교하여 큰 차이는 없었다. 외형기형과 골격 기형이 관찰되지 않는 점에서 안태음이 모체와 태자에게 큰 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있었다.
- 그리고 천추와 미추의 수에서 대조군과 안태음 투여군과의 차이는 없었고 다른 늑골이나 경추, 흉추, 요추에서는 변이가 나타나지 않았다. 위의 결과에서 대조군과 안태음 투여군간의 외형적 기형은 나타나지 않았으며 모든 군에서 나타난 변이가 차이가 없는 것으로 보아 안태음이 태자에게 영향을 주지 않은 것으로 사료된다.
- 이 실험은 대조군과 안태음 투여군인 2개군으로 하였고 240~250g의 Sprague-Dawley 계의 암컷을 각각 11마리씩 한 실험군으로 하여 매일 1회 5m//kg씩 나누어 강제 경구투여 한 결과, 약물투여가 임신 랫드의 사료 섭취량, 일반 행동에 영향을 주지 않았으며, 설사 등의 부작용은 관찰되지 않았다.
- 이러한 결과는 기존에 발표된 한약복용이 간과 신장에 미치는 영향에 관한 연구*들과 다른 한약 독성에 관한 실험我)에서와 같이 혈액학적 그리고 생화학적 검사에서 이상 소견이 발견되지 않았고 간과 신장 기능에 별다른 영향을 일으키지 않은 결과가 나타났다.
- 이상의 결과를 종합하여 볼 때 안태음 투여는 임신 모체와 태자의 체중증가를 촉진시키는 것으로 관찰되어 안태음이 체중증가에 도움이 되는 것을 알 수 있었다. 또 기타 다른 모체 임신과 관련된 지표, 즉 황체 수, 착상수, 착상율, 임신율, 초기소실율, 후기소실율등에 영향을 주지 않았고 차세대 동물에 대한 외형 및 골격기형 검사에서 변이는 관찰되었으나 대조군과 비교하여 큰 차이는 없었다.
- 임신 1일부터 20일까지 체중의 변화를 관찰한 결과 임신 20일째 대조군의 평균체중은 362 g이었으며, 안 태음 투여군의 평균체중은 370 g으로 실험군의 체중이 2.2% 정도 증가하였다. 대조군과 실험군의 체중은 차이가 없었으나 감소현상은 보이지 않아 안태음이 임신 랫드의 체중증가에 유용한 작용을 가진 것으로 판단되 었다.
- 0% 증가하였다. 임신 1일에서 20일 부검 전까지의 모체의 체중증가가 안태음 투여군이 대조군보다 높았고 안태음 투여로 인한 체중감소가 나타나지 않은것으로 보아, 한약투여가 체중증가와 관련이 있는 것으로 판단되나, 통계적으로 유의하진 않았다.
- 4% 증가하였다. 임신 20일부검전 체중을 측정한 결과 대조군 23.3%, 안태음 투여군 20.0% 증가하였다. 임신 1일에서 20일 부검 전까지의 모체의 체중증가가 안태음 투여군이 대조군보다 높았고 안태음 투여로 인한 체중감소가 나타나지 않은것으로 보아, 한약투여가 체중증가와 관련이 있는 것으로 판단되나, 통계적으로 유의하진 않았다.
- 임신 20일째에 임신 랫드를 부검하여 본 결과 모든 실험동물에서 병변이나 이상소견은 관찰되지 않았으며, 간장, 신장, 비장의 무게를 측정하여 비교한 결과 절대 중량에서는 대조군이 안태음 투여군보다 높은 결과가 나타났지만 큰 차이는 없었고 상대중량에서도 대조군이 안태음 투여군보다 높은 결과를 보였으나 큰 차이는 없었다. 그리고 비장과 좌측 신장에서 유의 성이 나타났다(p<0.
- 생각된다. 적혈구 및 적혈구 관련지표인 MCV(평균 적혈구 크기), MCH(적혈구 내 평균 혈색소 절대량), MCHC(적혈구 내 평균 혈색소 농도严는 대조군과 비교했을 때 통계적으로 유의성 있는 차이는 없었으며, 유의하다 하더라도 모두 SD-rat의 정상범위에 포함되어 임상적인 의미는 없는 것으로 판단된다.
- Table 4와 같다. 절대중량에서 간은 대조군 (12.5 g)보다 안태음 투여군(12.6 g)에서 약간 높았으나 유의한 차이는 없었고, 비장과 신장은 대조군(비장: 0.7 g, 신장 좌, 우: 0.9 g)이 안태음 투여군(비장: 0.6 g, 신장 좌, 우: 0.8 g)보다 높았으나 역시 유의한 차이는 없었다.
- 절대중량을 체중에 대한 천분율로 나타낸 상대 중량에서 간은 대조군과 안태음 투여군 모두 34.7 g으로 같은 결과를 나타내었고, 비장은 대조군(2.1 g)보다 안태음 투여군(1.7 g)이 유의하게 낮았다(P<0.05). 좌우 신장을 관찰한 결과 대조군(좌: 2.
- 체중은 모든 군에서 임신 일수의 진행에 따라 증가하는 경향을 나타내었다. 증체량을 살펴보면 임신 1일부터 7일까지 대조군은 5.5%, 안태음 투여군은 9.4% 증가하였고, 임신 14일은 대조군과 안태음 투여 군이 각각 11.6%, 13.4% 증가하였다. 임신 20일부검전 체중을 측정한 결과 대조군 23.
- 착상율을 살펴보면 대조군(88.4%)보다 안태음 투여군 (94.6%)이 높은 결과를 보였으나 임신율에서는 대조군(98.5%)이 안태음 투여군(97.0%)보다 약간 높은 결과가 나타났지만 유의적인 차이는 보이지 않았다. 초기소실율에서는 대조군(11.
- 척추에서 경추, 천추, 미추에서 변이는 관찰되지 않았고, 흉추와 요추, 흉골에서는 변이가 다수 관찰되었다. 흉추에서 dumbell형은 대조군(20.
- 척추에서 경추, 천추, 미추에서 변이는 관찰되지 않았고, 흉추와 요추에서는 변이가 다수 관찰되었으나, 양군 간의 유의한 차이는 없었다. 흉골에서는 대조군보다 안 태음 투여군에서 많은 변이를 볼 수 있었는데, 유의적인 차이는 없었다.
- 0%)보다 약간 높은 결과가 나타났지만 유의적인 차이는 보이지 않았다. 초기소실율에서는 대조군(11.6%)이 안태음 투여군(5.4%)보다 높은 결과를 보였고 후기소실율에서는 대조군(1.5%)보다 안태음 투여군(3.0%)이 높은 결과를 보였으나 유의성은 나타나지 않았다.
- 한약은 천연물이 대부분으로 약성이 비교적 화평하고 안전하여 용량의 폭이 비교적 넓게 적용되어 수천 년에 걸쳐 인류가 이용하여 왔으며, 한약의 의학적 효과 때문에 현재에도 계속 사용하고 있다♦끄 WHO에 의하면 전 세계 인구의 65~85%가 그들의 1차 보건의료로 사용하고 있는 것으로 조사즈되었으며 미국인을 대상으로 한 조사에서도 응답자의 34%가 전년도에 한가지의 비정통 의학(unconventional medicine, 서양의학이외의 의학) 을 사용한 것3으로 나타났다. 이처럼 각 나라의 전통의학은 세계인들에게 매우 중요한 의료로써 공헌하고 있으며 이런 경향은 앞으로 더욱 지속될 것으로 예상된다.
- 혈소판, 중성구, 림프구, 단핵구, 호산구, 호염기구에서는 중성구를 제외하고 모두 대조군보다 낮은 결과를 보였으나 모두 정상범위에 포함되어 안태음으로 인한 변화는 볼 수 없었다.
- 혈액학적 분석결과 대조군의 혈소판이 안태음 투여군보다 높았으며, 중성구에서는 대조군이 낮은 결과가 나타났다. 혈액생화학적 검사에서는 ALT, AST에서는 대조군보다 안태음 투여군이 높은 결과를 보였고 BUN, Creatininee 큰 차이가 없었다.
후속연구
- 후기소실율은 대조군보다 약간 높은 결과를 보였으나 유의적인 차이는 없었으므로 유산과 조산에 대한 영향이 있었다고 볼 수 없었다. 다만 안태음의 생식독성에 대한 자료가 많지 않아 안 태음의 복용에 대한 안전성을 결론짓기 어려우며 앞으로 더 많은 실험과 연구가 수행되어야 할 것으로 사료된다.
- 본 연구는 이러한 임신 중 한약의 안전성을 입증하는 연구이며, 향후에도 이상의 연구 결과와 국제적 연구 경향을 참고하여 임신 중 한약의 안전성과 효과의 입증을 위한 지속적인 실험연구와 임상 보고들이 이루어져야 할 것으로 여겨진다.
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