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문제 정의
- 9)23) 위에서 언급한 바와 같이 항정신병 약물의 치료 반응과의 관련성을 조사한 도파민 D2, D3, D4 수용체 유전자다형성 연구들이 일관성 있는 결과를 내놓지 못하고 있어 이 수용체들에 대한 계속적인 반복 연구가 필요하다. 따라서 본 연구에서는 항정신병 약물의 치료 반응을 예측해 줄 수 있는 유전자 지표를 찾기 위해 항정신병 약물의 주된 작용 부위로 알려진 도파민 수용체의 유전자 다형성과 치료 반응과의 관계를 알아보고자 한다. 이러한 목적 하에 본 연구는 DRD2 유전자 Ser311Cys 다형성, DRD3 유전자 Ser9Gly 다형성, 그리고 DRD4 유전자 exon III 반복 다형성과 항정신병 약물의 치료 반응과의 관련성을 조사하고자 한다.
- 본 연구는 임상적인 실제에서 일어나는 자연적인 연구 (naturalistic study)로서 비교의 대상이 되는 항정신병 약물의 투여는 입원 치료 동안에 각 주치의의 임상적 판단에 따라 자유롭게 이루어졌으며, 개개의 환자에 따라 자유롭게 용량 조절이 이루어졌다. 항정신병 약물 이외의 다른 향정신성 약물이나 항콜린성 약물도 각 주치의의 임상적 판단에 따라 자유롭게 투여되었다.
- 본 연구는 정신분열병 환자들에서 도파민 D2, D3 및 D4 유전자 다형성과 항정신병 약물의 치료 반응과의 연관성을 조사하였다. DRD2 유전자 Ser311Cys 다형성, DRD3 유전자 Ser9Gly 다형성 및 DRD4 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형성의 경우 반응군과 비반응군 사이에서 대립유전자 및 유전자형에 따른 빈도의 차이가 없었다.
- 항정신병 약물의 치료 반응을 예측해 줄 수 있는 유전자 지표를 찾기 위한 최근의 많은 약물유전학 연구들은 일관된 결과를 보고하지 못하고 있다. 본 연구는 항정신병 약물의 치료 반응과 도파민 D2, D3 및 D4 수용체 유전자 다형성과 관련성을 조사하였다.
- 따라서 본 연구에서는 항정신병 약물의 치료 반응을 예측해 줄 수 있는 유전자 지표를 찾기 위해 항정신병 약물의 주된 작용 부위로 알려진 도파민 수용체의 유전자 다형성과 치료 반응과의 관계를 알아보고자 한다. 이러한 목적 하에 본 연구는 DRD2 유전자 Ser311Cys 다형성, DRD3 유전자 Ser9Gly 다형성, 그리고 DRD4 유전자 exon III 반복 다형성과 항정신병 약물의 치료 반응과의 관련성을 조사하고자 한다.
제안 방법
- PCR 반응주기는 95℃에서 10분 1주기를 시행하고 94℃에서 1분, 60℃에서 1분, 72℃에서 1분씩 35주기를 시행한 후 다시 72℃에서 10분 1주기를 시행하였다. 10μL의 PCR 산물을 제한효소 Sau96Ⅰ으로 37℃에서 16시간 처리한 후 3% MetaPhor agarose gel(FMC사, 미국)에 전기 영동하여 유전자형을 판별하였다(그림 1).
- DRD2 수용체 유전자 codon 311번째가 TCC에서 TGC로 교환되는 것을 확인하기 위해서 sense primer로 5'-ACC AGC TCA CTC TCC CCG ACC GGT3', antisense primer로 5'-GGA AGG ACA TGG CAC GGA ATG CGA C-3'를 사용하였다.11) PCR 혼합물의 구성은 DNA 1μL(100ng), 10×PCR buffer 3μL, 25mM MgCl₂ 2.
- DRD3 유전자 첫 번째 exon 부위에서 glycine이 serine 으로 교환되어 생기는 BalⅠ 절단 부위를 증폭하여 조사하기 위해서 sense primer로 5'-GCT CTA TCT CCA ACT CTC ACA-3', antisense primer로 5'- AAG TCT ACT CAC CTC CAG GTA-3'를 사용하였다.27) PCR 혼합물의 구성은 DNA 5μL(500 ng) ,10× PCR buffer 5μL, 25mM MgC1₂4μL, 5mM dNTP 2μL；각각의 primer 1μL (50pM), 증류수 25.
- DRD4 유전자 exon III에 나타나는 48개의 염기가반복으로 나타나는 다형성을 조사하기 위해서 sense primer로 5'-AGG TGG CAC GTC GCG CCA AGC TGC A-3', antisense primer로 5'-TCT GCG GTG GAG TCT GGG GTG GGA G-3'를 사용하였다.28) PCR 혼합물의 구성은 총 25μL로 증류수 14μL, DMSO 2.
- 25μL를 혼합하여 전체 용량이 50μL가 되도록 하였다. PCR 반응주기는 95℃에서 10분간 1주기를 시행하고 95℃에서 30초, 60℃에서 30초 72℃에서 30초씩 25주기를 시행하고 다시 94℃, 66℃, 72℃에서 각각 45초씩 22주기를 시행한 후 72℃에서 10분간 유지하였다. 증폭된 PCR 산물을 37℃에서 제한효소 Bal I으로 처리한 다음 2.
- 25μL(50pM), DNA 1μL (100ng)를 혼합하였다. PCR 반응주기는 97℃에서 2분간 1주기를 시행하고 96℃, 65℃, 72℃에서 각각 1분씩 40주기를 시행한 후 72℃에서 10분간 유지하였다. 증폭된 PCR 산물을 2.
- 조사는 대상 환자의 입원 당시 병록지를 검토하여 후향적으로 이루어졌다. 대상 환자의 사회 인구학적 특성과 함께 약물에 대한 치료 반응을 평가하였다. 약물에 대한 치료 반응의 정도는 McElroy 등25)26)이 고안한 4점 척도를 사용하여 평가하였고 그 평가 기준은 다음과 같다.
- 연구는 대상자들의 입원 당시 병록지를 검토하여 후향적으로 이루어졌다. 대상자들은 퇴원할 당시를 기준으로 약물치료 반응 정도에 따라‘반응군’과‘비반응군’으로 구분되었으며 양군사이의 도파민 수용체 유전자 다형성 차이를 비교하였다.
- 연구 대상은 18~60세에 해당되면서 정신분열병의 DSM -IV 진단기준을 만족하고 본 연구에 대해 서면 동의한 국립부곡병원의 입원 환자 200명이었다. 연구는 대상자들의 입원 당시 병록지를 검토하여 후향적으로 이루어졌다. 대상자들은 퇴원할 당시를 기준으로 약물치료 반응 정도에 따라‘반응군’과‘비반응군’으로 구분되었으며 양군사이의 도파민 수용체 유전자 다형성 차이를 비교하였다.
- 치료에 대한 반응이 전혀 없는 경우는 0점, 최소한(약간)의 증상 호전이 있는 경우로 증상의 경한 감소나 사회적, 직업적 기능에 약간의 호전이 있을 때 1점, 중등도의 호전이 있는 경우로 증상의 유의한 감소가 있으나 완전하지 못하며 사회적, 직업적 기능에는 명백한 호전이 있을 때 2점, 현저한 호전이 일어난 경우로 증상의 완전한 관해로 인하여 병전의 사회적, 직업적 기능으로 회복된 경우에 3점으로 평가한다. 연구자 중 1명(정성원)이 환자들의 병록지를 직접 검토하여 후향적으로 평가하였다. 평가한 점수에 따라서 0~1점은 치료 비반응군, 2~3점은 치료 반응군으로 분류하였다.
- 조사는 대상 환자의 입원 당시 병록지를 검토하여 후향적으로 이루어졌다. 대상 환자의 사회 인구학적 특성과 함께 약물에 대한 치료 반응을 평가하였다.
- PCR 반응주기는 97℃에서 2분간 1주기를 시행하고 96℃, 65℃, 72℃에서 각각 1분씩 40주기를 시행한 후 72℃에서 10분간 유지하였다. 증폭된 PCR 산물을 2.5% MetaPhor agarose gel에 전기영동하여 유전자형을 판별하였다(그림 3).
- PCR 반응주기는 95℃에서 10분간 1주기를 시행하고 95℃에서 30초, 60℃에서 30초 72℃에서 30초씩 25주기를 시행하고 다시 94℃, 66℃, 72℃에서 각각 45초씩 22주기를 시행한 후 72℃에서 10분간 유지하였다. 증폭된 PCR 산물을 37℃에서 제한효소 Bal I으로 처리한 다음 2.5% agarose gel에 전기 영동하여 유전자형을 판별하였다(그림 2).
대상 데이터
- 국립부곡병원에서 입원치료를 받은 환자들 중에서 연령이 18~60세에 해당되고 DSM-IV24)의 정신분열병 진단기준을 만족시키며 본 연구에 대해 서면 동의를 한 환자 200명을 대상으로 하였다. 명백한 중추신경계 질환의 병력, 약물 알러지, 약물 및 알코올 남용의 과거력 또는 정신분열병을 제외한 다른 정신질환을 앓고 있거나 과거에 치료받은 과거력이 있는 환자는 제외하였다.
- 대상자 200명 중에서 188명(94%)이 비전형 항정신병 약물을 사용하였고 반응군은 141명(70.5%)이었다. 도파민 D2 수용체 유전자 Ser311Cys 다형성, 도파민 D3수용체 유전자 Ser9Gly 다형성, 도파민 D4 수용체 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형성에서 반응군과 비반응군 사이의 대립유전자 및 유전자형 빈도의 차이를 보이지 않았다.
- 본 연구의 대상자는 정신분열병 환자 200명이었다. 항정신병약물 치료 반응군은 141명(70.
- 연구 대상은 18~60세에 해당되면서 정신분열병의 DSM -IV 진단기준을 만족하고 본 연구에 대해 서면 동의한 국립부곡병원의 입원 환자 200명이었다. 연구는 대상자들의 입원 당시 병록지를 검토하여 후향적으로 이루어졌다.
데이터처리
- 0 version을 이용하였다. 두 집단의 평균간 차이를 검증하기 위해서 student t-test로 분석하였고, 종속 변인의 특성이 명목 척도인 경우에는 chi-square test와 Fisher's exact test로 분석하였다. 통계적 유의수준은 p<0.
이론/모형
- 대상 환자의 사회 인구학적 특성과 함께 약물에 대한 치료 반응을 평가하였다. 약물에 대한 치료 반응의 정도는 McElroy 등25)26)이 고안한 4점 척도를 사용하여 평가하였고 그 평가 기준은 다음과 같다. 치료에 대한 반응이 전혀 없는 경우는 0점, 최소한(약간)의 증상 호전이 있는 경우로 증상의 경한 감소나 사회적, 직업적 기능에 약간의 호전이 있을 때 1점, 중등도의 호전이 있는 경우로 증상의 유의한 감소가 있으나 완전하지 못하며 사회적, 직업적 기능에는 명백한 호전이 있을 때 2점, 현저한 호전이 일어난 경우로 증상의 완전한 관해로 인하여 병전의 사회적, 직업적 기능으로 회복된 경우에 3점으로 평가한다.
성능/효과
- 양군 사이에서 DRD2 유전자형과 대립유전자 빈도의 유의한 차이는 없었다(표 2). DRD2 유전자형의 분포는 Hardy-Weinberg equilibrium을 만족하였다(p>0.05).
- 양군 사이에서 DRD3 유전자형과 대립유전자 빈도의 유의한 차이는 없었다(표 3). DRD3 유전자형의 분포는 Hardy-Weinberg equilibrium을 만족하였다(p>0.05).
- 양군 사이에서 DRD4 유전자형과 대립 유전자 빈도의 유의한 차이는 없었다(표 4). DRD4 유전자형의 분포는 Hardy-Weinberg equilibrium을 만족하였다(p>0.05).
- 1%)이었다. Gly과 Ser의 대립유전자 빈도는 각각 66.3%, 33.7%로 나타났다. 반응군 140명 중 Gly/Gly 유전자형은 57명(40.
- 결론적으로 본 연구에서는 항정신병 약물의 치료 반응과 도파민 D2 수용체 유전자 Ser311Cys 다형성, 도파민 D3 수용체 유전자 Ser9Gly 다형성, 그리고 도파민 D4 수용체 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형성과는 연관성이 없었다. 향후에는 단일의 항정신병 약물에 대한 전향적인 방법의 통제된 연구가 필요하다.
- 5%)이었다. 도파민 D2 수용체 유전자 Ser311Cys 다형성, 도파민 D3수용체 유전자 Ser9Gly 다형성, 도파민 D4 수용체 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형성에서 반응군과 비반응군 사이의 대립유전자 및 유전자형 빈도의 차이를 보이지 않았다.
- Ban35)은 정신분열병이 질병분류학, 정신약물학, 유전학 연구에서 생물학적으로 이질적인 집단을 포함하고 있고 이러한 이질성을 해결함으로서 유전학 혹은 약물치료학의 연구에서 새로운 가능성을 제시해 줄 수 있을 것이라고 보고 하였다. 둘째, 앞에서 언급한 것처럼 인종, 종족에 따라서 대립유전자의 빈도 차이를 보이므로 각 종족, 인종에 따른 유전자형의 특성을 고려해야 한다는 것이다. 우리나라의 경우 서구와 비교할 때 DRD4 유전자 다형성의 빈도가 낮아 이 유전자형의 영향이 충분하게 반영되지 않았을 가능성이 있다.
- 7%로 나타났다. 반응군 140명 중 Gly/Gly 유전자형은 57명(40.7%), Gly/Ser 유전자형은 71명(50.7%), Ser/Ser 유전자형은 12명(14.1%)이었고, 비반응군 59명중 Gly/Gly 유전자형은 28명(47.5%), Gly/Ser 유전자형은 23명(39.0%), Ser/Ser 유전자형은 8명(13.6%)이었다. 반응군의 Gly과 Cys 대립유전자 빈도는 각각 66.
- 6%)이었다. 반응군의 Gly과 Cys 대립유전자 빈도는 각각 66.1%, 33.9%, 비반응군의 경우 각각 66.9%, 33.1%로 나타났다. 양군 사이에서 DRD3 유전자형과 대립유전자 빈도의 유의한 차이는 없었다(표 3).
- 1%)이었다. 반응군의 경우 Ser과 Cys 대립유전자 빈도는 각각 98.2%, 1.8%, 비반응군의 경우는 97.5%, 2.5%로 나타났다. 양군 사이에서 DRD2 유전자형과 대립유전자 빈도의 유의한 차이는 없었다(표 2).
- 3세로 양군 간에 유의한 차이가 없었다. 성별, 교육 수준, 결혼 상태, 정신질환 가족력, 첫 발병시 나이, 현 삽화로 인한 입원 기간, 이전의 입원 횟수, 그리고 정신분열병의 임상 아형 등에서 반응군과 비반응군 간에 유의한 차이가 없었다(표 1).
- 즉 실제로는 상관관계가 있음에도 불구하고 표본 집단이 수적으로 충분하지 못해 그 결과가 의미 없는 것처럼 나타날 수 있다는 것이다. 셋째, 항정신병 약물에 대한 치료 반응을 평가하는 시기가 퇴원 시점을 기준으로 이루어졌다는 것이다. 환자의 치료 반응을 너무 일찍 평가하게 되면 치료 반응이 과소평가될 가능성이 있고 너무 늦게 평가를 하게 되면 정신분열병의 자연적인 경과가 반영될 가능성이 있다.
- 이번 연구 결과는 DRD2 유전자 Ser311Cys 다형성, DRD3 유전자 Ser9Gly 다형성, DRD4 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형성 자체가 항정신병 약물의 치료 반응을 직접적으로 매개하는 것은 아닐 가능성이 있다고 해석할 수 있다. 또한 이들 유전자 다형성이 치료 반응에 영향을 주는 다른 유전자와 연관불균형(linkage disequilibrium)을 이루고 있어 치료 반응에 간접적으로 관여하고 있을 가능성도 배제하지 못한다.
- 이에 대한 이유로는 다음과 같은 몇 가지 경우를 제시할 수 있겠다. 첫째, 정신분열병이라는 질환 자체가 다소 이질적인 여러 가지 증상들로 구성되어 있어 하나의 단일 질환으로 보기에 어려움이 있다는 점이다. Ban35)은 정신분열병이 질병분류학, 정신약물학, 유전학 연구에서 생물학적으로 이질적인 집단을 포함하고 있고 이러한 이질성을 해결함으로서 유전학 혹은 약물치료학의 연구에서 새로운 가능성을 제시해 줄 수 있을 것이라고 보고 하였다.
후속연구
- 8) 반면에 DRD4의 대립유전자의 차이가 클로자 핀의 치료 반응을 예측해 줄 수 없다는 보고도 있다.9)23) 위에서 언급한 바와 같이 항정신병 약물의 치료 반응과의 관련성을 조사한 도파민 D2, D3, D4 수용체 유전자다형성 연구들이 일관성 있는 결과를 내놓지 못하고 있어 이 수용체들에 대한 계속적인 반복 연구가 필요하다. 따라서 본 연구에서는 항정신병 약물의 치료 반응을 예측해 줄 수 있는 유전자 지표를 찾기 위해 항정신병 약물의 주된 작용 부위로 알려진 도파민 수용체의 유전자 다형성과 치료 반응과의 관계를 알아보고자 한다.
- 이러한 개개인의 약물 효과 차이는 이미 1950년경부터 임상적 관찰을 통해 보고되기 시작하였고 그 결과 항정신병 약물의 선택 시에이전의 치료적 효과나 약물 부작용 등을 먼저 고려하는 것이 좋다고 알려져 왔다. 개개인의 반응 차이를 미리 예측할 수 있다면 적합한 약물의 선택을 통해 부작용을 미연에 방지하거나 줄일 수 있는 등 치료에 많은 도움이 될 것이다. 항정신병 약물의 치료 반응을 예측하는 요인들, 즉 성별1)이나 인종의 차이2) 등에 대한 다양한 기존 연구들이 있으나 1980년 후반부터는 개개인의 치료 반응 차이를 약물유전학(pharmacogenetics)의 관점에서 설명하려는 시도가 있어 왔다.
- 2%로 낮게 보고되었고37)38) 본 연구에서도 4%로 낮은 빈도를 보였다. 따라서 향후 연구는 서구의 연구 결과에 따라 유전자를 조사하기 보다는 한국인의 유전자 배열 분석을 통하여 한국인에게 적합한 유전자 다형성을 찾아서 연구를 해야 할 것이다. 다양한 인종으로 이루어진 서구와는 달리 한국의 경우 인종적인 동질성을 가지고 있어 그 결과가 더 의미 있다고 할 수 있을 것이다.
- 정신분열병의 증상들은 이질적이며 이러한 이질적 요소들이 항정신병 약물에 대한 치료 반응에도 다양한 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 따라서 향후에는 이러한 방법론상의 문제들을 보완하여 단일의 항정신병 약물에 대한 전향적인 방법의 통제된 연구가 필요하다.
- 환자의 치료 반응을 너무 일찍 평가하게 되면 치료 반응이 과소평가될 가능성이 있고 너무 늦게 평가를 하게 되면 정신분열병의 자연적인 경과가 반영될 가능성이 있다. 마지막으로, 항정신병 약물에 대한 치료 반응을 평가함에 있어 정신분열병의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상 등으로 구분을 하여 평가하지 못했다는 점이다. 정신분열병의 증상들은 이질적이며 이러한 이질적 요소들이 항정신병 약물에 대한 치료 반응에도 다양한 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 약물 치료에 대해 미리 계획하지 않고 자연적인 치료 경과를 후향적으로 평가하였기 때문에 전향적 연구에 비해서 임상적 평가의 신뢰성이 떨어질 수 있다는 것이다. 이는 대상자들의 병록지에 기록된 정보의 정확성이 떨어지기 때문이다.
- 결론적으로 본 연구에서는 항정신병 약물의 치료 반응과 도파민 D2 수용체 유전자 Ser311Cys 다형성, 도파민 D3 수용체 유전자 Ser9Gly 다형성, 그리고 도파민 D4 수용체 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형성과는 연관성이 없었다. 향후에는 단일의 항정신병 약물에 대한 전향적인 방법의 통제된 연구가 필요하다.
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