목 적: 소아 만성 B형 간염 환아들에서 라미부딘 치료의 효과와 지속성에 대해 알아보고자 하였다. 방 법: 1998년 1월부터 2008년 5월까지 서울아산병원 소아과에서 만성 B형 간염으로 진단받고 라미부딘치료를 받은 44명의 환아들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 12개월 이상 추적 관찰했던 환아들을 대상으로 발병시 성별, 연령, 치료 전후의 ALT, 혈청 HBVDNA, HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs의 변화를 조사하였고, 치료의 지속성과 내성 발현에 대해 조사하였다. 결 과: 라미부딘 치료 후 3년 이내에 총 44명의 환아중 21명(48%)에서 혈청 전환이 이루어졌고, 34명(77%)에서 HBV DNA가 음전되었으며, 41명(93%)에서 혈청ALT가 정상화되었다. Kaplan-Meier법에 의한 HBeAg 누적 혈청 전환율은 3년째에 60%로 나타났다. 치료를 마친 환아 25명 중 혈청 전환된 18명의 환아 모두 약물중단 이후 최대 3년 추적 관찰시 재발 없이 지내고 있어 라미부딘 치료 반응의 지속성을 보여 주었다. 치료 중 12명(27%)에서 돌파 현상이 나타났고, 11명(25%)에서 YMDD 돌연변이가 발견되었다. 치료 전 혈청 ALT 수치는 혈청 전환을 이룬 군에서 더 높았지만, 통계적 유의성은 없었다(338${\pm}$542 IU/L vs. 144338${\pm}$163 IU/L, p> 0.05). 결 론: 만성 B형 간염 환아에서 라미부딘 치료시 절반 정도에서 치료 효과를 기대할 수 있었다. 라미부딘의 치료 반응은 장기적으로 지속되었으며, 향후 약제 내성 돌연변이의 증가에 따른 이차 약제에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 생각된다.
목 적: 소아 만성 B형 간염 환아들에서 라미부딘 치료의 효과와 지속성에 대해 알아보고자 하였다. 방 법: 1998년 1월부터 2008년 5월까지 서울아산병원 소아과에서 만성 B형 간염으로 진단받고 라미부딘치료를 받은 44명의 환아들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 12개월 이상 추적 관찰했던 환아들을 대상으로 발병시 성별, 연령, 치료 전후의 ALT, 혈청 HBVDNA, HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs의 변화를 조사하였고, 치료의 지속성과 내성 발현에 대해 조사하였다. 결 과: 라미부딘 치료 후 3년 이내에 총 44명의 환아중 21명(48%)에서 혈청 전환이 이루어졌고, 34명(77%)에서 HBV DNA가 음전되었으며, 41명(93%)에서 혈청ALT가 정상화되었다. Kaplan-Meier법에 의한 HBeAg 누적 혈청 전환율은 3년째에 60%로 나타났다. 치료를 마친 환아 25명 중 혈청 전환된 18명의 환아 모두 약물중단 이후 최대 3년 추적 관찰시 재발 없이 지내고 있어 라미부딘 치료 반응의 지속성을 보여 주었다. 치료 중 12명(27%)에서 돌파 현상이 나타났고, 11명(25%)에서 YMDD 돌연변이가 발견되었다. 치료 전 혈청 ALT 수치는 혈청 전환을 이룬 군에서 더 높았지만, 통계적 유의성은 없었다(338${\pm}$542 IU/L vs. 144338${\pm}$163 IU/L, p> 0.05). 결 론: 만성 B형 간염 환아에서 라미부딘 치료시 절반 정도에서 치료 효과를 기대할 수 있었다. 라미부딘의 치료 반응은 장기적으로 지속되었으며, 향후 약제 내성 돌연변이의 증가에 따른 이차 약제에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 생각된다.
Purpose: Lamivudine is known to be effective for the treatment of chronic hepatitis B in adults. However, data on lamivudine therapy in pediatrics is limited. The aim of this study was to evaluate the efficacy and durability of lamivudine therapy for chronic hepatitis B in Korean children. Methods: ...
Purpose: Lamivudine is known to be effective for the treatment of chronic hepatitis B in adults. However, data on lamivudine therapy in pediatrics is limited. The aim of this study was to evaluate the efficacy and durability of lamivudine therapy for chronic hepatitis B in Korean children. Methods: A total of 44 children (27 males and 17 females, ages 6 months to 14.8 years, mean age 6.7 years) with chronic hepatitis B who received lamivudine (3 mg/kg/day, max 100 mg) for at least 12 months were enrolled. We evaluated the serum AST, ALT and serological HBV markers (HBsAg and anti-HBs, HBeAg and anti HBe, and HBV DNA) periodically. Predictive three year cumulative seroconversion rates were obtained using the Kaplan-Meier method. Results: Twenty one (48%) of 44 children achieved seroconversion of HBeAg by three years, while 23 (42%) children did not. HBV DNA was cleared in 34 (77%) children and the serum ALT levels were normalized in 41 children (93%). The three year cumulative seroconversion rates were 60% for HBeAg, and the clearance rates were 76% for HBV DNA. Eighteen children who discontinued lamivudine after HBeAg seroconversion maintained the therapeutic response for three years (treatment duration 13~58 months mean 24 months). Viral breakthrough developed in 12 children (27%) during the therapy and the YMDD mutation was documented in 11 children (25%). The mean duration for the development of a mutation was 22.7 months. Loss of HBsAg occurred in 6 children (14%). The pretreatment ALT levels were higher in responders; however, the differences were not statistically significant (p>0.05). Conclusion: The results of this study showed that lamivudine treatment had a favorable effect and durable therapeutic response in children with chronic hepatitis B. Long term follow-up and alternative therapy are warranted for those patients who do not respond to this treatment.
Purpose: Lamivudine is known to be effective for the treatment of chronic hepatitis B in adults. However, data on lamivudine therapy in pediatrics is limited. The aim of this study was to evaluate the efficacy and durability of lamivudine therapy for chronic hepatitis B in Korean children. Methods: A total of 44 children (27 males and 17 females, ages 6 months to 14.8 years, mean age 6.7 years) with chronic hepatitis B who received lamivudine (3 mg/kg/day, max 100 mg) for at least 12 months were enrolled. We evaluated the serum AST, ALT and serological HBV markers (HBsAg and anti-HBs, HBeAg and anti HBe, and HBV DNA) periodically. Predictive three year cumulative seroconversion rates were obtained using the Kaplan-Meier method. Results: Twenty one (48%) of 44 children achieved seroconversion of HBeAg by three years, while 23 (42%) children did not. HBV DNA was cleared in 34 (77%) children and the serum ALT levels were normalized in 41 children (93%). The three year cumulative seroconversion rates were 60% for HBeAg, and the clearance rates were 76% for HBV DNA. Eighteen children who discontinued lamivudine after HBeAg seroconversion maintained the therapeutic response for three years (treatment duration 13~58 months mean 24 months). Viral breakthrough developed in 12 children (27%) during the therapy and the YMDD mutation was documented in 11 children (25%). The mean duration for the development of a mutation was 22.7 months. Loss of HBsAg occurred in 6 children (14%). The pretreatment ALT levels were higher in responders; however, the differences were not statistically significant (p>0.05). Conclusion: The results of this study showed that lamivudine treatment had a favorable effect and durable therapeutic response in children with chronic hepatitis B. Long term follow-up and alternative therapy are warranted for those patients who do not respond to this treatment.
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문제 정의
목 적: 소아 만성 B형 간염 환아들에서 라미부딘 치료의 효과와 지속성에 대해 알아보고자 하였다.
이에 저자들은 소아 만성 B형 간염 환자들에게서 라미부딘 치료 후 장기적인 치료 효과와 치료 지속성, 그리고 치료에 따른 내성 발현에 대해 알아보고자 본 연구를 실시하였다.
제안 방법
방 법: 1998년 1월부터 2008년 5월까지 서울아산병원 소아과에서 만성 B형 간염으로 진단받고 라미부딘 치료를 받은 44명의 환아들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 12개월 이상 추적 관찰했던 환아들을 대상으로 발병시 성별, 연령, 치료 전후의 ALT, 혈청 HBV-DNA, HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs의 변화를 조사하였고, 치료의 지속성과 내성 발현에 대해 조사하였다.
1998년 1월부터 2008년 5월까지 서울아산병원 소아청소년과에서 만성 B형 간염으로 진단받고 라미부딘 치료를 받은 환자들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 총 84명의 환자 중에서 HBsAg, HBeAg 및 HBV DNA probe가 양성이며 12개월 이상 추적관하였던 환자는 51명이었고 이 중 간이식 후의 신생간염(de novo hepatitis) 환자 4명과 급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종으로 항암치료 받은 환자 3명은 대상에서 제외하였다.
대상 환자들에게 라미부딘을 3 mg/kg (최대 100 mg) 용량으로 매일 1회 경구 투여하였으며, 이들의 성별, 연령, 치료 전후의 ALT, 혈청 HBV DNA, HBeAg, anti-HBe, HBsAg, anti HBs의 변화를 조사하였고, 치료에 반응이 없었던 환자 중 1명과 치료 중 바이러스성 돌파 현상을 보인 환아 12명에 대해서는 라미부딘 내성 검사를 시행하였다.
방 법: 1998년 1월부터 2008년 5월까지 서울아산병원 소아과에서 만성 B형 간염으로 진단받고 라미부딘 치료를 받은 44명의 환아들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 12개월 이상 추적 관찰했던 환아들을 대상으로 발병시 성별, 연령, 치료 전후의 ALT, 혈청 HBV-DNA, HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs의 변화를 조사하였고, 치료의 지속성과 내성 발현에 대해 조사하였다.
3 pg/mL와 같은 수치이다. 추적 기간 중 모든 환자들에게 약물 투여 후 부작용에 대해 문진 및 진찰을 시행하였다.
대상 데이터
총 84명의 환자 중에서 HBsAg, HBeAg 및 HBV DNA probe가 양성이며 12개월 이상 추적관하였던 환자는 51명이었고 이 중 간이식 후의 신생간염(de novo hepatitis) 환자 4명과 급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종으로 항암치료 받은 환자 3명은 대상에서 제외하였다. 대상 환자 44명은 치료 시작 6개월 이내에 면역억제제, 스테로이드, 간독성 약제 등의 복용 병력이 없었다. 평균 치료 기간은 27개월이었으며 평균 추적관찰 기간은 35개월이었다.
1998년 1월부터 2008년 5월까지 서울아산병원 소아청소년과에서 만성 B형 간염으로 진단받고 라미부딘 치료를 받은 환자들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 총 84명의 환자 중에서 HBsAg, HBeAg 및 HBV DNA probe가 양성이며 12개월 이상 추적관하였던 환자는 51명이었고 이 중 간이식 후의 신생간염(de novo hepatitis) 환자 4명과 급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종으로 항암치료 받은 환자 3명은 대상에서 제외하였다. 대상 환자 44명은 치료 시작 6개월 이내에 면역억제제, 스테로이드, 간독성 약제 등의 복용 병력이 없었다.
치료 중 돌파 현상을 보인 환자는 12명이었고 이 중 7명의 환자에게는 라미부딘을 지속해서 사용하였으며, 5명의 환자는 이차약제를 투여하며 경과 관찰 중이다. 돌파 현상이 나타난 12명의 환자 중 10명에서 YMDD 유전자의 돌연변이가 발견되었는데, 치료에 반응이 없어 검사를 시행한 환자 중 1명에서도 YMDD 유전자의 돌연변이가 발견되어서 치료 기간 중 라미부딘 내성율은 25% (11/44)로 나타났다.
데이터처리
05 미만인 경우 유의한 것으로 판정하였다. Kaplan-Meier법을 사용하여 누적 치료 반응을 구하였으며 통계 처리는 SPSS version 12.0을 이용하였다.
각 인자들과 치료 반응과의 관계를 평가하고자 student’s t-test를 사용하였으며 p값이 0.05 미만인 경우 유의한 것으로 판정하였다.
이론/모형
1. Cumulative proportion of therapeutic responses including HBeAg seroconversion rates in lamivudine treated children, calculated using the Kaplan-Meier method. *Tx: treatment.
치료 효과의 평가는 혈청 ALT의 정상화와 HBV DNA probe의 소실 및 HBeAg 혈청 전환을 모두 만족할 때 치료 반응이 있다고 정의하였다. 혈청 HBV DNA probe는 Dot Blot Hydration법을 이용하여 측정하였고, 검출 한계는 900,000 copies/mL으로, 환산하면 3.3 pg/mL와 같은 수치이다. 추적 기간 중 모든 환자들에게 약물 투여 후 부작용에 대해 문진 및 진찰을 시행하였다.
성능/효과
총 44명의 환자 중 현재까지 HBeAg은 25명(57%)에서 음전되었으며 이 중에서 anti-HBe는 21명(48%)에서 양전되었다. HBV DNA가 음전된 환자는 34명(77%)이었으며, 41명(93%)의 환자에서 ALT가 정상화되었다. HBeAg과 HBV DNA probe 모두 음전된 환자는 23명(52%), HBV DNA만 음전된 환자는 11명(25%)이었으며, HBeAg만 음전된 환자는 2명(5%)이었다(Table 2).
HBeAg의 음전 및 anti-HBe의 양전은 각각 평균 9.0±7.8개월 및 8.1±6.0개월이 걸렸고, HBV DNA의 음전은 평균 1.7±1.9개월이 걸렸다.
결 과: 라미부딘 치료 후 3년 이내에 총 44명의 환아 중 21명(48%)에서 혈청 전환이 이루어졌고, 34명(77%)에서 HBV DNA가 음전되었으며, 41명(93%)에서 혈청 ALT가 정상화되었다. Kaplan-Meier법에 의한 HBeAg 누적 혈청 전환율은 3년째에 60%로 나타났다.
결 론: 만성 B형 간염 환아에서 라미부딘 치료시 절반 정도에서 치료 효과를 기대할 수 있었다. 라미부딘의 치료 반응은 장기적으로 지속되었으며, 향후 약제 내성 돌연변이의 증가에 따른 이차 약제에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 생각된다.
결론적으로, 본 연구에서 소아 만성 B형 간염 환자들에서 라미부딘 치료는 HBeAg 혈청 전환과, HBV DNA 음전, 혈청 ALT 수치의 정상화에 효과적이었으며 약물 중단 후에도 지속적인 치료 효과를 보여 주었다.
치료 중 돌파 현상을 보인 환자는 12명이었고 이 중 7명의 환자에게는 라미부딘을 지속해서 사용하였으며, 5명의 환자는 이차약제를 투여하며 경과 관찰 중이다. 돌파 현상이 나타난 12명의 환자 중 10명에서 YMDD 유전자의 돌연변이가 발견되었는데, 치료에 반응이 없어 검사를 시행한 환자 중 1명에서도 YMDD 유전자의 돌연변이가 발견되어서 치료 기간 중 라미부딘 내성율은 25% (11/44)로 나타났다. 약제 내성이 나타나기까지의 평균 기간은 22.
치료를 종결한 군에서 HBeAg 혈청 전환율은 72%에 달하였다. 또한 라미부딘 치료 후 1년째에 ALT치가 정상화된 환아는 82%, HBV DNA치가 음전된 환아는 70%에 달해 라미부딘이 소아 만성 B형 간염에서 HBV의 증식을 억제하고 간세포의 손상을 차단하는데 효과적이라는 것을 보여주었다.
한편 고 등19)은 60명의 소아 만성 B형 간염 환자에게 라미부딘을 투여하여 42%에서 HBeAg의 혈청 전환, 53%에서 HBV-DNA의 음전, 88%에서 혈청 ALT의 정상화를 이루었으며, 3년째 누적 혈청 전환율은 약 70%로 나타났다고 보고하였다. 본 연구에서는 44명의 환아 중 25명에서 HBeAg이 소실되었으며, 21명에서 HBeAg 혈청 전환이 이루어져 48%의 혈청 전환율을 보여, 이상의 보고와 유사한 결과를 보여주었다. 치료를 종결한 군에서 HBeAg 혈청 전환율은 72%에 달하였다.
최 등25)의 연구에서, 학동기 이전의 환자들에서는 혈청 전환율이 89%로 학동기 환자의 43%에 비해 유의하게 높았고, HBsAg의 소실도 학동기 이전 환자들에서 유의하게 높게 나타났다. 본 연구에서는 7세 미만 환자 26명 중 6명에서 HBsAg 소실이 일어난 데 비해 7세 이상 환자에서는 한 명도 일어나지 않아 학동기전 환자에서 더 좋은 결과를 보였으나, HBeAg 혈청 전환율은 두 군 사이에 차이가 없었다. 본 연구는 최 등의 연구와 비교하여 치료 전 ALT 수치나 7세 전후 환자의 수에도 큰 차이가 없었으므로 환자 순응도 등에서의 차이가 치료반응률에 영향을 미쳤을 가능성이 있을 것으로 생각된다.
본 연구에서는 치료 전 혈청 ALT 수치가 HBeAg이 혈청 전환된 환자들에서 더 높았지만(338±542 IU/L vs. 144±163 IU/L), 통계적으로 유의한 결과는 얻지 못했다(p>0.05).
홍콩에서 성인을 대상으로 한 연구에서 라미부딘 치료 후 3년 째 40%의 환자에서 HBeAg 혈청 전환이 이루어졌으나, 57%에서 YMDD 돌연변이를 지닌 HBV 바이러스가 발견되었으며15), 소아에서는 치료 1년째에 라미부딘 내성률이 32%로 보고된 바 있다12). 본 연구에서는 평균 35개월 동안 치료 환자들에 대한 추적 관찰이 이루어졌으며 혈청 전환이 이루어졌던 환자 18명 중 약물 중단 이후에 재발한 경우는 한 경우도 없어서 라미부딘 치료의 지속성을 보여주었다. 그러나 44명 중 11명의 환자에서 YMDD 돌연변이가 발현되어 라미부딘 내성률은 25%로 나타나, 향후 라미부딘 내성을 가진 환자들에게서 2차 약제 사용에 대한 더 광범위한 연구가 필요하다고 본다.
총 44명의 환자 중 현재까지 HBeAg은 25명(57%)에서 음전되었으며 이 중에서 anti-HBe는 21명(48%)에서 양전되었다. HBV DNA가 음전된 환자는 34명(77%)이었으며, 41명(93%)의 환자에서 ALT가 정상화되었다.
치료 기간에 따른 누적 치료 반응을 조사했을 때 치료 시작 1년 째 82%의 환자에서 ALT가 정상화되었고, 70%의 환자에서 HBV DNA가 음전되었다. Kaplan-Meier법에 의한 누적 HBeAg 혈청 전환율은 0.
치료 후 혈청 ALT가 정상화되는데 걸린 기간은 평균 6.3±7.0개월이었다(Table 3).
Kaplan-Meier법에 의한 HBeAg 누적 혈청 전환율은 3년째에 60%로 나타났다. 치료를 마친 환아 25명 중 혈청 전환된 18명의 환아 모두 약물 중단 이후 최대 3년 추적 관찰시 재발 없이 지내고 있어 라미부딘 치료 반응의 지속성을 보여 주었다. 치료 중 12명(27%)에서 돌파 현상이 나타났고, 11명(25%)에서 YMDD 돌연변이가 발견되었다.
본 연구에서는 44명의 환아 중 25명에서 HBeAg이 소실되었으며, 21명에서 HBeAg 혈청 전환이 이루어져 48%의 혈청 전환율을 보여, 이상의 보고와 유사한 결과를 보여주었다. 치료를 종결한 군에서 HBeAg 혈청 전환율은 72%에 달하였다. 또한 라미부딘 치료 후 1년째에 ALT치가 정상화된 환아는 82%, HBV DNA치가 음전된 환아는 70%에 달해 라미부딘이 소아 만성 B형 간염에서 HBV의 증식을 억제하고 간세포의 손상을 차단하는데 효과적이라는 것을 보여주었다.
치료를 종결한 환아 25명 중 혈청전환이 된 환자는 18명(72%)이었으며(치료 기간: 13∼58개월, 평균 24개월), 약물 중단 후 최대 3년 동안 추적 관찰한 지금까지 이들 모두 재발 없이 혈청 전환 상태를 유지하고 있다.
후속연구
본 연구에서는 평균 35개월 동안 치료 환자들에 대한 추적 관찰이 이루어졌으며 혈청 전환이 이루어졌던 환자 18명 중 약물 중단 이후에 재발한 경우는 한 경우도 없어서 라미부딘 치료의 지속성을 보여주었다. 그러나 44명 중 11명의 환자에서 YMDD 돌연변이가 발현되어 라미부딘 내성률은 25%로 나타나, 향후 라미부딘 내성을 가진 환자들에게서 2차 약제 사용에 대한 더 광범위한 연구가 필요하다고 본다.
결 론: 만성 B형 간염 환아에서 라미부딘 치료시 절반 정도에서 치료 효과를 기대할 수 있었다. 라미부딘의 치료 반응은 장기적으로 지속되었으며, 향후 약제 내성 돌연변이의 증가에 따른 이차 약제에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 생각된다.
본 연구에서는 7세 미만 환자 26명 중 6명에서 HBsAg 소실이 일어난 데 비해 7세 이상 환자에서는 한 명도 일어나지 않아 학동기전 환자에서 더 좋은 결과를 보였으나, HBeAg 혈청 전환율은 두 군 사이에 차이가 없었다. 본 연구는 최 등의 연구와 비교하여 치료 전 ALT 수치나 7세 전후 환자의 수에도 큰 차이가 없었으므로 환자 순응도 등에서의 차이가 치료반응률에 영향을 미쳤을 가능성이 있을 것으로 생각된다.
치료 반응의 예측인자에 대한 보다 명확한 규명과, YMDD 돌연변이 등 내성 발현 예측 인자, 내성이 발현한 환자들의 치료 등에 대해서는 보다 많은 환자를 대상으로 한 장기적인 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
B형 간염 바이러스는 어떤 질환의 주요 원인인가?
B형 간염 바이러스는 전세계적으로 350만명 이상의 환자들에게 이환되어 있으며1) 간경화와 간세포암의 주요 원인이다. 우리나라는 B형 간염의 만연지역으로서, 과거 1980년대에는 성인의 6∼12%가 B형 간염 바이러스를 보유하고 있었으나2), 혈장 B형 간염 백신이 보급된 이후 HBsAg의 보유율이 감소되어 현재는 소아 연령의 유병율은 0.
소아기의 만성 B형 간염에 인정된 약제는 무엇인가?
현재까지 소아기의 만성 B형 간염에 인정된 약제로는 인터페론 알파와 뉴클레오타이드 유사체인 라미부딘이 있다. 라미부딘은 선택적으로 바이러스의 polymerase를 억제하는 경구 약제로서 성인에서는 효과가 입증되었으나 장기간 투여하면 약제 내성이 급증하여 바이러스 복제가 왕성하게 일어나고 일부 환자에서는 간기능이 급격히 악화되기도 한다5,6).
B형 감염에 대한 인터페론 알파 치료의 부작용은 무엇인가?
저자들은 이전 연구에서 인터페론 알파 치료 후의 혈청학적 반응과 조직학적 호전에 대해 이미 보고한 바 있다9). 그러나 상당수의 환자에서 발열, 피로감, 두통, 근육통, 복통, 백혈구및 혈소판 감소증의 부작용이 있어 약물 투여시 주의를 요한다10).
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