[논문]Decursin 유도체의 인지기능 개선 활성

이기용; 성상현; 김영중

Decursin 유도체의 인지기능 개선 활성
Cognitive-enhancing activity of decursin derivatives 원문보기

생약학회지, v.39 no.2 = no.153, 2008년, pp.86 - 90

이기용 (서울대학교 약학대학) , 성상현 (서울대학교 약학대학) , 김영중 (서울대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

Two decursin derivatives were synthesized from decursinol. Compounds 1 and 2 were determined as 7-{3-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-6H-pyranochromen-2-one (1) and decursinol 3'-O-E-pmethoxycinnamic acid ester (2), respectively and newly reported. Compounds 1 and 2 significantly inhibited AChE activity and ameliorated memory impairment induced in mice by scopolamine (1.0 mg/kg body weight s.c.) as measured in passive avoidance test. We suggest, therefore, that compounds 1 and 2 has both anti-AChE and anti-amnesic activities that may ultimately hold significant therapeutic value in alleviating certain memory impairment observed in Alzheimer's disease.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

Decursir과 decursinol angelate는 장과 blood-brain barrier (BBB, 뇌혈관관문) 투과의 in vitro 모델인 Caco-2와 MDR- MDCK cell monolayers에서 모두 유의성 있는 투과를 나타내어 CNS 질환의 치료제로서의 가능성을 뒷받침하였다.# 또한 최근에 참당귀에서 분리된 쿠마린 계 열 화합물인 nodakenin도 콜린성 신경전달을 강화시켜 인지기능 개선 활성 이 있음이 알려졌다.
이에 본 연구진들은 deciiFsin이나 KA-672보다 더 높은 인지기능 개선 활성을가지는 새로운 화합물을 도출하려는 목적으로deciiFsin에 KA-672구조에서 약물작용발생단으로 여겨지는 부분을 붙여서 새로운 화합물을 합성하고, 또한 decursin0, ] partial 임ycine antagonismPl] 의하여 기억력 개선 활성을 나타내는 것으로 보고된#-p-methoxycinnamic acid (MCA)를 붙인 화합물을 합성하여 이들 두 화합물들에서 decursin보다 AChE 저해활성과 기억력 개선활성이 높아지는지를 알아 보고자 하였다.

제안 방법

- AChE의 활성은 Ellman 방법을 응용하여 측정하였다.⑹
H-3과 각각 correlation됨을 획인하였으며 'H- NMR. 13C-NMR spectra 및 EI-MS 자료를 근거로 decursinol 3-O-£-p-methoxycinnamic acid ester로 결정히였다.
화합물의 투여는 첫째 날의 훈련 1시간 30분 전에 북강 내 주사하고 1시간 후 scopolamine (1 ㎎/㎏)을 피히주시히# 인위적으로 치매를 유발한 후 30 분 후에 훈련을 실시하였다. 다음날 24시긴-이 경과한 후에' 전날의 훈련에 대한 기억력을 시험하였다.
1mA/10g body weight의 전기자그을 주는 훈련을 실시하였다. 동일한시험을 24시간 후에 실시하여 생쥐가 불이 켜진 방에 머무르는 시간을 측정하였다. 화합물의 투여는 첫째 날의 훈련 1시간 30분 전에 북강 내 주사하고 1시간 후 scopolamine (1 ㎎/㎏)을 피히주시히# 인위적으로 치매를 유발한 후 30 분 후에 훈련을 실시하였다.
또한 화합물 1과 2에 대하여 스코폴라민으로 인위적으로치매를 유발한 생쥐를 이용하여 수동회피방법으로 기억력개선 효과를 알아보았다. 수동회피실험에서 화합물 1 투여군은 스코폴라민에 의해 감소된 step through latency를 증가시켜 0.
5 mm이), DMAP 61 mg을 넣고 N₂ 치환한후 DCC 150mg을 넣어 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 celite 5가5로 여과 후 여액을 농축하여 silica gel column chromatography («-hexane M-hexane : EtOAc (10:1) n- hexane : EtOAc (2:1) EtOAc)를 시행하여 4개의 소분획 (1 -4)으로 나누었다. 소분획 2를 /hexane과 EtOAc 혼합용매 (1:1)로 재결정하여 화합물 2 (80mg)을 분리하였다.
새롭게 합성한 두 화합물들의 AChE 저해 활성을 측정해보았다. 합성한 누 화합물 모누 유의성 있는 AChE 저해 활성을 나타내었으며 화합물 2의 #(은 51로 화합물 1보다 더 높은 AChE 저해 활성을 나타내었다.
, USA)를 사용하였다. 한쪽 방에 생쥐를 넣으면 10초 후에 자동으로 불이 켜지고 가운데 문을 통하여 생쥐가 다른 방으로 건너가면 스테인리스 막대를 통하여 0.1mA/10g body weight의 전기자그을 주는 훈련을 실시하였다. 동일한시험을 24시간 후에 실시하여 생쥐가 불이 켜진 방에 머무르는 시간을 측정하였다.
동일한시험을 24시간 후에 실시하여 생쥐가 불이 켜진 방에 머무르는 시간을 측정하였다. 화합물의 투여는 첫째 날의 훈련 1시간 30분 전에 북강 내 주사하고 1시간 후 scopolamine (1 ㎎/㎏)을 피히주시히# 인위적으로 치매를 유발한 후 30 분 후에 훈련을 실시하였다. 다음날 24시긴-이 경과한 후에' 전날의 훈련에 대한 기억력을 시험하였다.

대상 데이터

- 본 실험에서는 ICR계 생쥐 (25~30 g)를 (주)오리엔트 바이오에서 공급받아 실험동물 실에서 1주일 동안 실험실 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 사육장의 환경은 실내온도를 22±5℃로 유지하고 조명 시간을 아침 7시에서 저녁 7시로 고정하였으며, 사료는 조단백 23.
실험에 사용한 decursin 당귀로부터 분리하여 사용하였다. £-P-methoxycinnamic acid (MCA), 1, 3-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 4-dimethylaminopyridine (DMAP), dimethylformamide (DMF), methyl ethyl ketone (MEK), l-(2-methoxyphenyl)-piperazine, 1 -chloro-3-iodopropane, NaH는 Sigma사 (St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였으며 기타 일반 시약들은 특급시약을 구입하여 사용하였다.
사육장의 환경은 실내온도를 22±5℃로 유지하고 조명 시간을 아침 7시에서 저녁 7시로 고정하였으며, 사료는 조단백 23.2%, 조지방 4.0%, 조섬유 6.0%, 조회분 10.0%, 조칼슘 0.6%, 조인 0.4%등이 함유된 고형사료 (애그리브랜드 퓨리나코리아)를 사용하였다. 모든 실험은 동물실험지침에 따라 수행되었다.

데이터처리

- 통계적 유의성 검토는 대조치로부터의 변동을 “one way ANOVA" test로 하였다. P값이 5% 미만일 때는 통계적으로 유의성이 있다고 핀정하였다.

이론/모형

4%등이 함유된 고형사료 (애그리브랜드 퓨리나코리아)를 사용하였다. 모든 실험은 동물실험지침에 따라 수행되었다.

성능/효과

화합물 2 투여군은 스코폴라민에 의해 감소된 step through latency를 증가 시켜 5 ㎎/㎏에서 정상군의 약 95%정도에 달하는 기억력개선 효과를 나타내었다. Decursin 투여군은 1 ㎎/㎏에서 정상군의 약 60%정도의 기억력 개선 활성을 나타내었다. 화합물 2의 경우 decursin보다는 고농도에서 활성을 나타내지만 거의 정상상태의 수준까지 기억력을 회복시킴을 확인하였다.
본 연구진들도 천연물로부터 기억력 개선 활성을 가지는물질을 찾고자 연구를 수행하는 과정에서 당귀에서 분리한 decursin이 기억 및 학습력과 관련성이 깊은 해마조직에서 acetylcholinesterase (AChE)을 저해함으로써 기억력 개선 효과를 나타내는 것을 밝혔다.#)한편 또 다른 coumarin계열의 화합물인 KA-672 (=anseculin, ensaculin, 7-methoxy-6- [3-[가-(Z-methoxyphenyD-l-pipeFazinyHpFopoxyl-a/l- dimetfiyl-ZH-l-benzopyFan-Z-one)#] 알쯔하이머씨 병의 치료제로 개발되어 현재 임상시험 중에 있는 것으로 보고된바 있다.
3mg/kg]서 가장 뛰어난 기억력 개선 효과를 나타내며⑺이는 cholinergic, noradrenergic, serotonergic neurotransmission의 상호작용으로 인지기능 개선 활성을 나타내는 것으로 보고된 바 있* 다. 화합물 1은 KA-672보다 저농도에서도 기억력 개선 활성을 나타내었으며 decursin과 양성대조 약물인 donepezil보다 우수한 기억력 개선 활성을 나타내 었다. 그러나 AChE 저해 활성은 donepezil보다 낮으므로 화합물 1의 기억력 개선 활성은 AChE 저해 활성뿐만 아니라 또 다른 작용기전에 의해 상승효과를 나타내는 것으로 예상되어 추가적인 연구가 요구된다.
그러나 AChE 저해 활성은 donepezil보다 낮으므로 화합물 1의 기억력 개선 활성은 AChE 저해 활성뿐만 아니라 또 다른 작용기전에 의해 상승효과를 나타내는 것으로 예상되어 추가적인 연구가 요구된다. 화합물 2 투여군은 스코폴라민에 의해 감소된 step through latency를 증가 시켜 5 ㎎/㎏에서 정상군의 약 95%정도에 달하는 기억력개선 효과를 나타내었다. Decursin 투여군은 1 ㎎/㎏에서 정상군의 약 60%정도의 기억력 개선 활성을 나타내었다.

후속연구

# 또한 최근에 참당귀에서 분리된 쿠마린 계 열 화합물인 nodakenin도 콜린성 신경전달을 강화시켜 인지기능 개선 활성 이 있음이 알려졌다.# 다양한 종류의 쿠마린 계 열 화합물들의 인지기능 개선 활성이 보고되고 있으므로 이들 화합물들에 대한 구조 상관관계 연구가 필요할 것으로 생각된다.
화합물 1은 KA-672보다 저농도에서도 기억력 개선 활성을 나타내었으며 decursin과 양성대조 약물인 donepezil보다 우수한 기억력 개선 활성을 나타내 었다. 그러나 AChE 저해 활성은 donepezil보다 낮으므로 화합물 1의 기억력 개선 활성은 AChE 저해 활성뿐만 아니라 또 다른 작용기전에 의해 상승효과를 나타내는 것으로 예상되어 추가적인 연구가 요구된다. 화합물 2 투여군은 스코폴라민에 의해 감소된 step through latency를 증가 시켜 5 ㎎/㎏에서 정상군의 약 95%정도에 달하는 기억력개선 효과를 나타내었다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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