[논문]한국인 자폐증과 Chromosome 5p14에 존재하는 CDH9, CDH10 유전자 다형성의 연관성 연구

이애리; 박정원; 남민; 방희정; 양재원; 최경식; 김수강; 정주호; 곽규범

doi:10.5765/jkacap.2011.22.4.287

한국인 자폐증과 Chromosome 5p14에 존재하는 CDH9, CDH10 유전자 다형성의 연관성 연구
Polymorphisms of CDH9 and CDH10 in Chromosome 5p14 Associated with Autism in the Korean Population 원문보기

소아청소년정신의학 = Journal of the Korean Academy of Child and Adolescent Psychiatry, v.22 no.4, 2011년, pp.287 - 293

이애리 (차의과학대학교 의생명대학 의생명과학교실) , 박정원 (차의과학대학교 의생명대학 의생명과학교실) , 남민 (서울특별시 시립어린이병원 정신과) , 방희정 (이화여자대학교 사회과학대학 심리학과학교실) , 양재원 (고려대학교 의과대학 신경정신과학교실) , 최경식 (중부대학교 사회과학대학 유아특수교육과학교실) , 김수강 (경희대학교 의과대학 고황의학연구소) , 정주호 (경희대학교 의과대학 고황의학연구소) , 곽규범 (차의과학대학교 의생명대학 의생명과학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : The region of chromosome 5p14 is known to be associated with autism spectrum disorder (ASD). The cadherin9 (CDH9) and cadherin10 (CDH10) genes are located in the region of chromosome 5p14 and reported to be associated with ASD in the Caucasian population. We performed an association study to identify if single nucleotide polymorphisms (SNPs) located on the CDH9 and CDH10 genes are associated in the Korean population. Methods : Genomic DNA was extracted from the blood of 214 patients with ASD and 258 controls. SNPs selected from two genes were genotyped using an Illumina Golden-Gate Genotyping assay with VeraCode technology. Statistical analysis was performed using SAS and Plink software. Results : All controls and ASD patients were in Hardy-Weinberg equilibrium. In the results of logistic regression analyses for the genotype model and the chi-square test for the allele model, we found that SNPs on the CDH9 and CDH10 genes were not associated with ASD. Conclusion : Our data suggests that the CDH9 and CDH10 genes are not associated with ASD in the Korean population.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

1 영역 중 CDH9과 CDH10 유전자영역보다 intergenic 영역에서 더 유의한 결과를 내었지만 결과의 생물학적 해석을 위하여 주로 CDH9과 CDH10 유전자의 발현과 자폐증과의 연관성을 보고하였다. 본 연구에서는 CDH9과 CDH10 유전자 영역과 intergenic 영역간에 linkage disequilibrium(LD)이 존재하는지 분석하기 위하여 CDH9과 CDH10 유전자 및 intergenic 영역 전반에 걸쳐 선별한 SNP을 대상으로 LD block의 형성을 조사하였다. 그 결과 CDH9, CDH10 유전자 그리고 intergenic 부위에 여러개의 분리된 LD block의 형성이 발견되었다.
이에 본 저자들은 한국인 집단 CDH9과 CDH10 유전자에서 유전자의 발현에 영향을 줄 수 있는 SNP을 선정하여 이들의 유전형을 확인하고 연관성 분석을 통해 ASD와의 관련성을 조사하였다.

가설 설정

1 부분에서 조사된 유의한 6개의 SNP들은 LD block을 형성하였다.¹⁵⁾ 유럽인종에서 유의한 연구 결과는 본 연구와 SNP 부위가 달라 실질적인 비교는 불가능하다. 따라서 유럽 인종에서 CDH9과 CDH10 유전자 사이의 intergenic 부위에 위치하는 유의한 SNP가 한국인에서 유의한지에 대한 연관성 연구와 CDH9과 CDH10의 유전자와의 연관성 연구가 필요할 것으로 판단된다.

제안 방법

10) Wang 등⁶⁾의 보고에 따라 CDH10과 CDH9을 포함하는 5p14.1 영역을 표적지역으로 삼고 그 지역에 존재하는 SNP 중에서 한국인의 ASD와 연관성을 조사할 SNP을 선정하였다. 선정된 SNP이 한국인에서 다형성이 없다면 연관성 연구가 불가능하므로 5p14.
2) 한국자폐평정척도(Korean version of Childhood Autism Rating Scale, K-CARS) 30점 이상인 환자를 선별하였으며 2차 진단과정에는 2명의 소아정신과 의사 및 3명의 발달심리전문가들이 자폐장애에 대한 DSM-IV¹⁾ 진단기준을 사용하여 진단하였다. 최종 선별된 ASD 환자군은 남성이 192명, 여성이 22명이며 연령대가 7~22.
ASD 환자와 병인이 없는 정상인들로부터 혈액을 채혈하여 유전자형 검사를 위해 다음과 같은 방법으로 genomic DNA 를 분리하였다. 준비된 혈액에 적혈구 용해 완충액 900uL를 첨가하여 5분간 실온에 방치한 후 4,000rpm으로 10분간 원심분리하였다.
최종적으로 CDH9에서는 intron region에서 2개, nonsynonymous region에서 3개, synonymous region에서 1개, 총 6개의 SNP을 선정하였고, CDH10에서는 intron region에서 6개, nonsynonymous region에서 1개의 SNP을 선정하였다. CDH9 및 CDH10에 존재하는 SNP들의 연관비평형 블록을 형성하였다(Fig. 1, 2). CDH9에서는 2개, CDH10에서는 1개의 SNP이 monomorphic하여 분석에서 제외하였다.
각각의 SNP의 유전형에 대한 자폐스펙트럼장애의 위험도를 검정하기 위해, 로지스틱 회귀분석을 실시하였으며 이를 통해 교차비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간 및 p-value를 산출하였다. 분석 모형은 공우성(AA vs. AB vs. BB), 우성(AA vs. AB +BB), 열성(AA+AB vs. BB)모형으로 분류하였다.
1 영역을 표적지역으로 삼고 그 지역에 존재하는 SNP 중에서 한국인의 ASD와 연관성을 조사할 SNP을 선정하였다. 선정된 SNP이 한국인에서 다형성이 없다면 연관성 연구가 불가능하므로 5p14.1 영역 SNP의 한국인에서 발생빈도를 44명의 ASD환자와 188명의 대조군을 대상으로 Infinium II HumanExon510s-Duo chip(Illumina Inc., San Diego, LA)을 사용하여 조사하였다. 유전자형 검사는 공급자가 제시한 방법대로 실행하였다.
실험을 통해 얻어진 형광값 데이터들을 Genome Studio Software(version 2010.3, Illumina Inc.)로 clustering하여 유전자형을 결정하였다.
정상군 및 ASD군의 하디와인버그평형 검정(HWE)은 χ2 테스트로 수행하였으며, 대립유전자 분석은 실험군과 대조군 별 대립유전자의 빈도를 χ2 테스트를 통해 분석하였다.

대상 데이터

CDH9 유전자영역에는 45개 SNP을 포함하고 있으며 44개는 intron에 1개는 3’ franking 영역 SNP였다. 1단계 연구결과에 따라 2단계 연구에 사용할 SNP을 선정하였다. 1단계에서 한국인에서 다형성이 존재하지 않는 것으로 나타난 SNP을 제외하였고, CDH10, CDH9에 존재하는 SNP 중 아미노산의 구조를 변화시키는 missense SNP를 PolyPhen(http://genetics.
1단계 연구결과에 따라 2단계 연구에 사용할 SNP을 선정하였다. 1단계에서 한국인에서 다형성이 존재하지 않는 것으로 나타난 SNP을 제외하였고, CDH10, CDH9에 존재하는 SNP 중 아미노산의 구조를 변화시키는 missense SNP를 PolyPhen(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/), SIFT(http://sift.jcvi.org/) 등 in silico 예측방법으로 강력한 단백질구조변화를 일으키는 SNP을 선정하였다. SNP의 선정은 미국 National Center for Biotechnology Information(NCBI)의 dbSNP(http://www.
org/) 등 in silico 예측방법으로 강력한 단백질구조변화를 일으키는 SNP을 선정하였다. SNP의 선정은 미국 National Center for Biotechnology Information(NCBI)의 dbSNP(http://www.ncbi.nlm. nih.gov/projects/SNP/)에 등록되어있는 SNP을 참고로 하여 선정하였다. 선정된 SNP은 Illumina Golden-Gate 96 plex Genotyping assay for VeraCode(Illumina Inc.
5세였다. 대조군으로는 신경학적, 유전학적 병인이 없는 236명의 남성, 22명의 여성을 선정하였다.
1 영역 SNP의 minor allele frequency를 한국인 대조군 188명과 ASD 44명을 대상으로 510s Illumina SNP chip으로 조사하였다. 이 SNP chip에는 CDH9과 CDH10 유전자 및 intergenic 지역에 각각 45개, 49개 그리고 234개의 SNP의 유전자형을 결정할 수 있도록 제작하였다. dbSNP에 보고된 SNP 중 조사된 한국인 232명에서 다형성이 없는 SNP이 121개있었다.
선정된 SNP의 연관연구는 시료의 수가 적어 Fisher’s exact test로 수행하였다. 조사된 5p14.1 영역에서 multiple comparison을 통과하는 유의성을 지니는(p＜10-6) SNP은 발견되지 않았으나 상대적으로 낮은 p-value를 갖는(p＜10^-2) SNP들은 2단계 VeraCode 방식의 SNP chip 제조에 활용할 SNP으로 선정하는데 활용하였다.
진단기준을 사용하여 진단하였다. 최종 선별된 ASD 환자군은 남성이 192명, 여성이 22명이며 연령대가 7~22.5세였다. 대조군으로는 신경학적, 유전학적 병인이 없는 236명의 남성, 22명의 여성을 선정하였다.
최종적으로 CDH9에서는 intron region에서 2개, nonsynonymous region에서 3개, synonymous region에서 1개, 총 6개의 SNP을 선정하였고, CDH10에서는 intron region에서 6개, nonsynonymous region에서 1개의 SNP을 선정하였다. CDH9 및 CDH10에 존재하는 SNP들의 연관비평형 블록을 형성하였다(Fig.

데이터처리

테스트를 통해 분석하였다. 각각의 SNP의 유전형에 대한 자폐스펙트럼장애의 위험도를 검정하기 위해, 로지스틱 회귀분석을 실시하였으며 이를 통해 교차비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간 및 p-value를 산출하였다. 분석 모형은 공우성(AA vs.
05인 SNP는 연관비평형 분석에서 제외하였다. 모든 연관성 분석은 SAS(version 9.1.3 Service pack 4)과 Plink(version 1.07, http://pngu.mgh.harvard. edu/~purcell/plink/) 및 gPlink(version 2.050, http:// pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/gplink)을 이용하여 분석하였고 모든 통계적 분석결과는 p-value＜.05 경우를 유의성이 있는 것으로 판단하였다.
선정된 SNP의 연관연구는 시료의 수가 적어 Fisher’s exact test로 수행하였다.
하디와인버그 평형 분석을 위해 χ2 테스트를 실시하였고 기준은 p-value＞.05로 하였다.

이론/모형

Haploview software(version 4.2, http://www.broadinstitute. org/haploview)를 사용하여 SNP들 사이의 연관비형평(linkage disequilibrium, LD)을 확인하고, SNP들에 대한 연관비평형 블록은 Gabriel 등¹¹⁾이 제시한 알고리즘을 통하여 확인하였다. MAF＜0.
gov/projects/SNP/)에 등록되어있는 SNP을 참고로 하여 선정하였다. 선정된 SNP은 Illumina Golden-Gate 96 plex Genotyping assay for VeraCode(Illumina Inc.) 방식으로 유전자형을 결정하였고 실험방법은 공급자가 제시한 방법에 따랐다.
전장유전체연관분석(genome wide association study)에서 많은 수의 유전변이형 마커를 사용함에 따라 제 1종 오류(type I error)를 극복하기 위해 다단계 접근방법(multi-stage approach)를 진행하였다.¹⁰⁾ Wang 등⁶⁾의 보고에 따라 CDH10과 CDH9을 포함하는 5p14.

성능/효과

2) ASD는 남성이 여성에 비해 2~4 : 1로 발생 빈도가 높으며^,3) 일란성 쌍생아에서 일치율(concordance rate)이 60%로 0%인 이란성 쌍생아의 경우보다 높았다.⁴⁾ 인지적, 사회적 결함이 포함된 ASD의 쌍생아 연구에서 일란성 쌍생아는 92%, 이란성 쌍생아는 10%의 일치율이 보고된 점⁴⁾ 등은 자폐장애 및 ASD의 발병에 유전적 요인이 관련된다는 사실을 뒷받침하고 있다.
²⁾ ASD는 남성이 여성에 비해 2~4 : 1로 발생 빈도가 높으며^,3) 일란성 쌍생아에서 일치율(concordance rate)이 60%로 0%인 이란성 쌍생아의 경우보다 높았다.⁴⁾ 인지적, 사회적 결함이 포함된 ASD의 쌍생아 연구에서 일란성 쌍생아는 92%, 이란성 쌍생아는 10%의 일치율이 보고된 점⁴⁾ 등은 자폐장애 및 ASD의 발병에 유전적 요인이 관련된다는 사실을 뒷받침하고 있다.
본 연구에서는 CDH9과 CDH10 유전자 영역과 intergenic 영역간에 linkage disequilibrium(LD)이 존재하는지 분석하기 위하여 CDH9과 CDH10 유전자 및 intergenic 영역 전반에 걸쳐 선별한 SNP을 대상으로 LD block의 형성을 조사하였다. 그 결과 CDH9, CDH10 유전자 그리고 intergenic 부위에 여러개의 분리된 LD block의 형성이 발견되었다.
본 연구에서는 유럽인종과 Caucasian 등에서 보고된 CDH9, CDH10 유전자 SNP와 ASD 사이의 연관성이 한국인에서도 나타나는지 조사한 결과 유의한 연관성을 관찰할 수 없었다. 향후 보다 더 많은 한국인 ASD 환자와 대조군을 대상으로 연관성 연구를 할 필요가 있다고 사료된다.
추가적으로, 유전자 상호작용(gene-gene interaction)을 분석한 결과 0.05 미만의 p-value를 나타내었지만 Bonferroni correction을 통해 multiple comparison를 위한 보정을 하였을 때 유의한 차이를 확인할 수 없었다.

후속연구

¹⁵⁾ 유럽인종에서 유의한 연구 결과는 본 연구와 SNP 부위가 달라 실질적인 비교는 불가능하다. 따라서 유럽 인종에서 CDH9과 CDH10 유전자 사이의 intergenic 부위에 위치하는 유의한 SNP가 한국인에서 유의한지에 대한 연관성 연구와 CDH9과 CDH10의 유전자와의 연관성 연구가 필요할 것으로 판단된다.
본 연구는 몇가지 점에서 제한점을 가지고 있다. 첫째, 기존 연구에 비해 대상의 수가 적으며, 둘째, 두 유전자가 SNP의 원인이 되는 메커니즘 연구를 수행하지 못하였다.
본 연구에서는 유럽인종과 Caucasian 등에서 보고된 CDH9, CDH10 유전자 SNP와 ASD 사이의 연관성이 한국인에서도 나타나는지 조사한 결과 유의한 연관성을 관찰할 수 없었다. 향후 보다 더 많은 한국인 ASD 환자와 대조군을 대상으로 연관성 연구를 할 필요가 있다고 사료된다.
향후 보다 더 많은 한국인 ASD와 대조군을 대상으로 CDH9, CDH10 유전자 다형성 및 유전자 상호작용과의 연관성 연구를 진행할 필요가 있다고 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	ASD환자와 정상인의 유전자형 검사를 위한 방법은 어떻게 진행되었는가?	ASD 환자와 병인이 없는 정상인들로부터 혈액을 채혈하여 유전자형 검사를 위해 다음과 같은 방법으로 genomic DNA 를 분리하였다. 준비된 혈액에 적혈구 용해 완충액 900uL를 첨가하여 5분간 실온에 방치한 후 4,000rpm으로 10분간 원심분리하였다. 상층액은 피펫을 이용하여 버리고, 300uL 세포용해 완충액(Intron Biotechnology Inc. Seungnam)을 첨가 하였다. 백혈구가 잘 용해되도록 진탕한 후 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 총 혈액양의 1/3의 단백질 침전 용액(Intron Biotechnology Inc.)을 첨가하여 20초간 진탕한 후 13,000rpm에서 10분간 원심분리하였다. 상층액을 1.5mL microcentrifuge 튜브로 옮기고 100% 이소프로판올 300uL를 첨가하여 침전물이 보일 때까지 섞은 후, 13,000rpm에서 10분 원심분리하여 상층액을 제거하였다. 80%의 에탄올 500uL를 첨가한 뒤, 13,000rpm에서 10분 두 차례 원심분리한 후, 상층액은 피펫을 이용하여 버리고 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응시킨 침전물에 1×TE(10mM Tris-HCl pH8.0, 1mM EDTA) 용액(Invitrogen Inc., Carlsbad, CA)을 첨가하여 100ng/uL 농도로 조정한 후 -20℃에 보관하였다.
	자폐스펙트럼장애란 무엇인가?	자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorders, ASD)는 전반적인 발달장애로서 사회적 상호작용 및 의사소통의 장애이며, 제한된 관심, 의미 없는 반복이나 집착, 매너리즘적 행동 등을 보이는 신경발달장애이다. ASD는 개인에 따라 증상의 심각도가 다르며, DSM-IV 진단분류 중에서 전반적인 발달장애에 해당되고 자폐장애(autistic disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger’s syndrome), 레트장애(Rett’s disorder), 달리 분류되지 않는 전반적 발달장애(pervasive developmental dis-order not otherwise specified, PDD-NOS)를 포함한다.
	ASD는 어떤 장애들을 포함하는가?	자폐스펙트럼장애(autism spectrum disorders, ASD)는 전반적인 발달장애로서 사회적 상호작용 및 의사소통의 장애이며, 제한된 관심, 의미 없는 반복이나 집착, 매너리즘적 행동 등을 보이는 신경발달장애이다. ASD는 개인에 따라 증상의 심각도가 다르며, DSM-IV 진단분류 중에서 전반적인 발달장애에 해당되고 자폐장애(autistic disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger’s syndrome), 레트장애(Rett’s disorder), 달리 분류되지 않는 전반적 발달장애(pervasive developmental dis-order not otherwise specified, PDD-NOS)를 포함한다.1)

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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