[논문]직업적 트리클로로에틸렌 노출과 비호지킨림프종의 연관성

전재범; 한소희; 윤형석; 이은정; 이경무

doi:10.5668/jehs.2011.37.5.358

직업적 트리클로로에틸렌 노출과 비호지킨림프종의 연관성
Occupational Exposure to Trichloroethylene and Non-hodgkin Lymphoma Risk 원문보기

韓國環境保健學會誌 = Journal of environmental health sciences, v.37 no.5, 2011년, pp.358 - 368

전재범 (한국방송통신대학교 환경보건학과) , 한소희 (서울대학교 의과대학 예방의학교실) , 윤형석 (서울대학교 의과대학 예방의학교실) , 이은정 (한국방송통신대학교 환경보건학과) , 이경무 (한국방송통신대학교 환경보건학과)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives: In order to evaluate the association between occupational exposure to chloroethylene (TCE) and risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL), we conducted a meta-analysis of retrospective cohort studies and casecontrol studies and attempted to summarize the evidence of the association from molecular-epidemiological studies and experiments with human cells. Methods: In the meta-analysis, we restricted the analysis to those studies with data for chlorinated solvents, degreasers, or TCE. Studies involving dry cleaners or launderers were excluded from the analysis because use of TCE as a dry cleaning fluid has been rare since the 1960s. The data were combined using a random-effects model to estimate the summary risks (OR and RR) and 95% confidence intervals (CIs). Molecular evidence of the effect of TCE on human immune system were also reviewed and summarized. Results: Occupational exposure to TCE was strongly associated with NHL among cohort studies (number of studies=13, summary RR=1.33, 95% CI=1.04-1.70) whereas the association was not statistically significant among case-control studies (number of studies=15, summary OR=1.10, 0.98-1.23). When exposure level was considered, it became statistically significant for the highest exposure level (number of studies=5, summary OR=1.70, 1.25-2.32). Molecular evidences showed that TCE exposure in human or cultured human cells may cause a significant decrease immune cell subsets and changes in hormone levels related to immune response. Conclusions: Our results from meta-analysis and additional molecular evidence suggest that occupational exposure to TCE may cause NHL. However, unmeasured potential confounding and unclear dose-response relationships warrant further study on the role of TCE exposure in NHL carcinogenesis.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이런 검색어 간 ‘AND/OR’ 기능을 추가적으로 이용하였고 찾은 문헌의 참고문헌을 활용하여 데이터를 검색하여 수집하는데 일어날 수 있는 정보의 손실을 최소화하고자 하였다. 본 연구는 TCE에 노출된 인구 집단을 대상으로 한 단면 연구(cross-sectional) 디자인에서 노출 수준에 따라 면역계에 미치는 영향에 대한 연구와 배양된 인체세포에서 면역계에 미치는 영향을 평가한 연구의 두 가지 형태에서 얻어진 결과들을 정리하였다. 정리를 위한 항목은 저자, 연도, 연구형태, 연구대상자, 시료의 종류, TCE 노출량 정보, 주요 면역계 영향 등이었다.
본 연구에서는 TCE의 직업적 노출과 NHL의 연관성을 평가하기 위하여 그동안 발표된 코호트 연구와 환자-대조군 연구 논문들을 수집한 다음 메타분석 기법을 이용하여 결과를 계량적으로 종합하고, 추가적으로 TCE 노출이 인체의 면역계에 미치는 영향을 평가한 연구들을 정리하고자 한다.
본 연구에서는 메타분석 연구뿐만 아니라 TCE 노출이 인체에 면역계에 미치는 영향에 대한 연구 결과도 같이 정리하고자 하였다. 인구 집단을 대상으로 한 단면 연구에서 TCE에 대한 직업적 노출에 의해 세 사이토카인(IL-2, IL-4, INF-γ)의 변화가 일어나며,³⁸⁾ 주요 면역세포에 해당하는 CD4+ T cell, CD8+ T cell, NK(natural killer) cell, 그리고 B cell이 유의하게 감소하였다.
이런 검색어 간 ‘AND/OR’ 기능을 추가적으로 이용하였고 찾은 문헌의 참고문헌을 활용하여 데이터를 검색하여 수집하는데 일어날 수 있는 정보의 손실을 최소화하고자 하였다.

제안 방법

TCE에 대한 노출의 특이도(specificity)의 정도에 따라 코호트 연구 및 환자-대조군 연구를 Group I과 Group II로 구분하여 분석하였으며, TCE 노출수준에 대한 정보를 포함하고 있는 연구들에 대해서는 노출기간 또는 강도에 따른 NHL 발생 정도를 비교하였다. 코호트 연구에서 Group I은 TCE에 초점을 맞춘 노출평가가 이루어진 연구(n = 9)를, 환자-대조군 연구에서 Group I은 명확하게 TCE 또는 degreaser에 대한 과거노출을 측정한 연구(n = 9)이다.
1을 이용하였다. 각 문헌에 대한 OR(odds ratio, 대응위험도), RR(relative risk, 상대위험비), SMR(standardized mortality ratio, 표준화 암 사망비), SIR(standardized incidence rate, 표준화 암 발생비) 및 95% CI (confidence interval, 신뢰구간)은 문헌에 제시된 결과 또는 계산을 통해 산출한 후 이용하였다. 직업적 TCE 노출에 의한 NHL 발생의 종합된 위험도(summary risk)는 연구디자인 별로 랜덤효과모형(random effect model)을 사용하여 분석하였으며, 통계적 지표는 환자-대조군 연구의 경우 summary OR 및 95% 신뢰구간으로, 코호트 연구의 경우 SMR, SIR, RR 등을 종합하여 summary RR 및 95% 신뢰구간으로 제시하였다.
본 연구는 TCE에 노출된 인구 집단을 대상으로 한 단면 연구(cross-sectional) 디자인에서 노출 수준에 따라 면역계에 미치는 영향에 대한 연구와 배양된 인체세포에서 면역계에 미치는 영향을 평가한 연구의 두 가지 형태에서 얻어진 결과들을 정리하였다. 정리를 위한 항목은 저자, 연도, 연구형태, 연구대상자, 시료의 종류, TCE 노출량 정보, 주요 면역계 영향 등이었다. TCE 노출이 면역계에 미치는 영향을 평가하였더라도 동물실험(예.
직업적 TCE(trichloroethylene) 노출과 NHL의 연관성을 평가한 문헌(연구논문)은 Medline, PubMed, EMBASE 등의 데이터베이스를 이용하여 ‘AND/OR’ 기능을 활용한 검색어 조합으로 검색하였다.

대상 데이터

TCE 노출이 인체의 면역계에 미치는 영향을 보고한 문헌은 PubMed 데이터베이스에서 탐색하였으며 검색어는 트리클로로에틸렌(trichloroethylene), 면역(immunity), 비호지킨림프종(non-hodgkin lymphoma)을 사용하였다. 이런 검색어 간 ‘AND/OR’ 기능을 추가적으로 이용하였고 찾은 문헌의 참고문헌을 활용하여 데이터를 검색하여 수집하는데 일어날 수 있는 정보의 손실을 최소화하고자 하였다.
기존에 수행되었던 Mandel 등(2006)43)의 연구는 코호트 연구 14편과 환자-대조군 연구 4편을 포함하였다. 본 연구는 Mandel 등이 수행한 메타분석연구에서 선정된 코호트 연구 중 질병의 구분이나 TCE 노출에 대한 정보가 부족한 3편의 연구를 제외하고, Boice 등(2006)²¹⁾ 및 McLean 등(2006)22)이 수행한 연구가 추가하여 총 13편을 대상으로 분석하였다. 환자-대조군 연구는 Mandel 등이 선정한 4편에 11개의 연구를 추가하여 분석하였는데, 최근에 환자-대조군 연구가 발표되었음에 기인한다.
본 연구에서는 1989년부터 2011년 5월까지 출판된, TCE에 대한 노출과 NHL과 관련성에 대한 28편의 연구문헌을 수집하여 메타분석을 시행하였다. 코호트 연구(n=13)의 경우 TCE에 대해 노출된 근로자에서 약 1.
즉, 본 메타분석에서는 PMR(proportional mortality ratio, 비례사망비) 연구는 제외되었다. 이상과 같은 기준으로 총 461건의 연구가 제외되었으며, 최종적으로 13개의 코호트 연구 및 15개의 환자-대조군 연구를 메타분석에 사용하였다.
이에 사용된 검색어는 트리클로로에틸렌(trichloroethylene, TCE), 직업성 노출(occupational exposure), 용매(solvents), 염소계유기화합물(chlorinated solvents), 환자-대조군 연구(case-control), 코호트(cohort), 탈지제(degreasers), 암(cancer) 등이었으며, 2011년 6월까지 검색된 489개의 문헌들 중 다음과 같은 요건을 가진 것을 1차적으로 선별하였다. (1) 코호트 또는 환자-대조군 연구에서 연관성을 평가한 경우, (2) TCE의 사용 또는 산업보건평가 (qualitative industrial hygiene assessment) 결과 근무기간 동안 TCE에 노출된 경우, (3) 성인 NHL과 연관성을 설명한 경우이다.

데이터처리

선정된 문헌들의 출판편견 유무의 검정을 위해 funnel plot을 그리고, Begg와 Egger의 선형회귀방법(linear regression method)을 이용하여 평가하였고, 연구들간의 방법론적 이질성(heterogeneity), 즉, 선택된 문헌들간 동질성이 만족되는지는 Cochrane’s Qtest로 평가하였다.
각 문헌에 대한 OR(odds ratio, 대응위험도), RR(relative risk, 상대위험비), SMR(standardized mortality ratio, 표준화 암 사망비), SIR(standardized incidence rate, 표준화 암 발생비) 및 95% CI (confidence interval, 신뢰구간)은 문헌에 제시된 결과 또는 계산을 통해 산출한 후 이용하였다. 직업적 TCE 노출에 의한 NHL 발생의 종합된 위험도(summary risk)는 연구디자인 별로 랜덤효과모형(random effect model)을 사용하여 분석하였으며, 통계적 지표는 환자-대조군 연구의 경우 summary OR 및 95% 신뢰구간으로, 코호트 연구의 경우 SMR, SIR, RR 등을 종합하여 summary RR 및 95% 신뢰구간으로 제시하였다.

이론/모형

메타분석의 모든 과정에는 STATA 10.1을 이용하였다. 각 문헌에 대한 OR(odds ratio, 대응위험도), RR(relative risk, 상대위험비), SMR(standardized mortality ratio, 표준화 암 사망비), SIR(standardized incidence rate, 표준화 암 발생비) 및 95% CI (confidence interval, 신뢰구간)은 문헌에 제시된 결과 또는 계산을 통해 산출한 후 이용하였다.

성능/효과

9) NHL은 한국인 남성에서 9위, 여성에서 10위로 흔한 암이며, 발생률은 2000년 10만 명당 4.4명에서 2007년 5.6명으로 증가추세에 있다.¹⁰⁾
세 편의 세포실험 연구는 배양된 인간 세포에 TCE를 처리한 in vivo 실험이었다. NHEK (normal human epidermal keratinocyte)에 TCE를 처리한 결과, cell viability가 약해지고 NO의 발생이 높아지는 현상이 나타났으며,⁴⁰⁾ 인간의 간 세포를 TCE에 노출시킨 경우 특정 단백질 NM23의 반응성이 증가하였다.⁴¹⁾HL-60 cell line에 TCE를 처리한 경우 interferoninduced protein with tetratricopeptide repeats2(IFIT2), prostaglandin E receptor 4, interleukin 8,interferon gamma receptor 2 등을 합성하는 유전자의 발현변화가 보고되었다.
결론적으로 본 연구에서는 메타분석을 통해 TCE에 대한 직업적 노출이 NHL의 발병 위험성을 높이는 결과를 얻었으며, TCE 노출이 인체의 면역계에 미치는 영향을 살펴본 연구에서 관찰된 면역학적 변화는 이러한 연관성을 간접적으로 뒷받침한다고 판단된다. 앞으로 더 많은 연구를 통해 어떠한 기전으로 NHL 발병이 유발되는가가 밝혀질 것으로 보인다.
001). 그리고, 유럽지역에서 수행된 연구들에서 그리고, 근무기간이 긴 경우에 NHL 발생위험이 높은 경향을 보였다. 환자-대조군 연구에서는 TCE 노출 수준에 따른차이를 평가한 연구들에 제한하여 분석한 결과(n = 5), TCE가 고농도로 노출된 경우 NHL 발생위험이 약 1.
만성적 건강영향에 대해서 살펴보면, TCE에 노출된 동물의 경우 종 및 성별에 상관없이 간, 신장, 폐, 고환, 그리고 조혈기관계에서 암이 발생하는 것이 관찰되었다.³⁾ TCE 노출 근로자를 대상으로 수행한 역학연구에서는 자궁경부암, 호지킨림프종, 다발성골수종, 신장암, 간암, 비호지킨림프종(non-Hodgkin lymphoma, 이하 NHL) 등 다양한 암의 발생이 증가한다고 보고되었으나,^4,5) 대부분 암 발생건수가 적고, 관찰기간이 짧으며, 노출에 대한 적절한 평가가 이루어지지 않아 연구 결과에 대한 논란이 많다.
한편, 모든 디자인별분석(코호트 연구, 환자-대조군 연구)에서 출판편견이 없는 것으로 확인되었다(Egger의 선형회귀방법, Begg와 Mazumdar의 순위상관방법 결과 모두 p > 0.05).
그리고, 유럽지역에서 수행된 연구들에서 그리고, 근무기간이 긴 경우에 NHL 발생위험이 높은 경향을 보였다. 환자-대조군 연구에서는 TCE 노출 수준에 따른차이를 평가한 연구들에 제한하여 분석한 결과(n = 5), TCE가 고농도로 노출된 경우 NHL 발생위험이 약 1.7배 증가함을 확인할 수 있었다(Summary OR = 1.70(1.25~2.32); p = 0.02).

후속연구

반면, Wartenberg 등(2000)⁶⁾과 Scott 등(2006)⁸⁾은 Mandel 등과 반대되는 주장을 펴는 리뷰논문을 발표하였다. 본 연구에서 더 엄밀한 기준을 적용하며 최근의 연구 성과를 반영한 결과 여전히 유의한 위험도 증가가 관찰되었다는 점(summary RR: 1.33 vs. 1.29), 환자-대조군 연구에서도 유의한 연구결과를 얻었다는 점, 그리고 명확한 용량-반응관계를 평가하기 위해서는 각 연구에서 일어난 건강근로자효과를 평가하는 것이 선행되어야 한다는 점을 고려할 때, Mandel등이 내린 결론은 재고되어야 할 것으로 판단되며, 추가적인 연구를 통해 명확한 결론을 내려야 할 것이다.
결론적으로 본 연구에서는 메타분석을 통해 TCE에 대한 직업적 노출이 NHL의 발병 위험성을 높이는 결과를 얻었으며, TCE 노출이 인체의 면역계에 미치는 영향을 살펴본 연구에서 관찰된 면역학적 변화는 이러한 연관성을 간접적으로 뒷받침한다고 판단된다. 앞으로 더 많은 연구를 통해 어떠한 기전으로 NHL 발병이 유발되는가가 밝혀질 것으로 보인다.
본 연구의 장점으로는 코호트 연구와 환자 대조군 연구를 정량적으로 종합하였을 뿐만 아니라 인체의 면역계에 미치는 영향에 관한 실험적 연구결과를 동시에 요약하였다는 점, 최근에 수행된 연구들도 포함하여 정량적 및 정성적 문헌고찰을 수행하였다는 점 등을 들 수 있다. 한편 본 연구가 가지는 제한점으로는 NHL에 대한 가족력, 자가면역상태, 후천성 면역결핍 바이러스 등의 가능한 교란변수(confounding variable)에 대한 통제 미흡, 출판편견(publication bias)의 가능성을 완전히 배제할 수는 없다는 점 등을 들 수 있겠다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	TCE의 급성효과는?	TCE의 급성효과는 중추신경억제, 심장기능장애,간 및 신장 독성 등으로, 국내의 경우 2006년 전자제품 제조사업장에서 TCE 누출로 인한 급성중독으로 근로자 2명이 사망하고 2명이 입원하였으며, 2007년에는 2명(산업기능요원), 2008년에는 근로자 3명이 독성감염으로 입원한 것으로 보고되었다.2)
	호흡기나 위장관을 통해 흡수된 TCE는 cytochrome P-450에 의한 산화 및 glutathione 접합반응(conjugation)을 거친 후 어떻게 배설되는가?	호흡기나 위장관을 통해 흡수된 TCE는 cytochrome P-450에 의한 산화 및 glutathione 접합반응(conjugation)을 거친다.1) 즉, cytochrome P-450에 의해 chloral hydrate (CH)로 대사되는데, 이 물질은 산화과정을 더 거쳐서 trichloroacetic acid (TCA), dichloroacetic acid(DCA)로 되거나, trichloroethanol (TCEOH)로 환원되어 소변을 통해 배설된다. TCE의 다른 대사 경로는 glutathione S-transferase (GST)에 의한 환원과정으로 간에 있는 GST에 의해 S-(1,2-dichlorovinyl) glutathione으로 대사되어 배출되는 것이다. TCE 및 대사산물은 간, 뇌, 지방 등의 친유성 조직에 축적이 되기도 한다.
	트리클로로에틸렌이란?	트리클로로에틸렌(Trichloroethylene, TCE)은 금속의 탈지세정제, 건조제 및 드라이클리닝 용매 등에 사용되어 온 공업용 용매로서, 인체에 대한 유해성 여부를 평가하기 위한 많은 연구가 이루어졌다. 유해성 여부가 논란이 되면서 그 사용량이 감소하였다고는 하지만, 그동안의 광범위한 사용은 산업장 환경을 넘어 지하수, 대기, 토양 등의 자연환경까지 오염시켜 일반인의 인체조직 내에서도 흔히 검출되고 있는 실정이다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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