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문제 정의
- 우울증은 또 심혈관 질환의 이환과 사망률을 예측하는 독립적 예측인자라고 보고되고 있다. 본 연구에서는 HRV 검사를 통하여 정상인과 우울증 환자 사이에서 HRV 와 lipid level 사이의 상관관계를 알아보려고 하였다.
- 전뇌는 심장과의 직접적인 신경전달 경로 이외에도 자율신경의 반사조절에도 영향을 미쳐 심장을 조절하는 것으로 알려져 있다(Woo 2004). 본 연구에서는 이러한 경로를 통해 우울감과 같은 정신적 스트레스가 심장의 자율신경기능인 HRV에 미치는 영향과 심혈관 질환의 위험 인자인 혈중 지질 농도와 어떤 관계를 보이는지를 알아보고자 하였다.
- 본 연구에서는 치료받지 않은 초발 우울증 환자들과 정상인들을 대상으로 하여, HRV의 여러 지표, 혈중 지질 농도를 비교해 보고, HRV와 혈중 지질 농도 사이의 연관 관계에 대해서도 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 2011년 7월부터 2012년 3월까지 서울의료원 정신건강의학과 우울증 클리닉에 내원한 외래 및 입원 환자 중, 만 19세이상 65세 이하 환자들을 대상으로 하여, Structured Clinical Interview for DSM-IV-mini Axis I(SCID-mini)를 시행하였다(First 등 1996). 발병 1년 이내이고, 내원하기 전 최소 2개월간 약물 치료를 받지 않으면서, 중등도 또는 중증 주요우울 증으로 진단받은 환자들은 총 42명이었다.
- HRV 검사는 SA-6000(Medicore, Korea)를 사용하여 표준 화된 방법으로 시행하였다. 검사 전, 귀금속 제거, 센서 부착, 자세 등에 대한 설명을 하였으며, 조용한 방에서 안락의자에 편안히 등을 기대앉은 상태에서 검사가 이루어졌다.
- 내과적, 정신과적 주요 질환이 있는 사람들은 연구 대상에서 제외하였으나, 고혈압, 당뇨 등 일반 인구 범위 내에서 관찰될 수 있는 증상과 만성 성인병 범주의 질환을 가진 사람들은 포함시켰다. HRV에 영향을 줄 수 있는 흡연, 음주, 운동 정도에 대해서 문진하였다.
- HRV 검사는 SA-6000(Medicore, Korea)를 사용하여 표준 화된 방법으로 시행하였다. 검사 전, 귀금속 제거, 센서 부착, 자세 등에 대한 설명을 하였으며, 조용한 방에서 안락의자에 편안히 등을 기대앉은 상태에서 검사가 이루어졌다. 검사는 오전에 시행하였으며, 검사 전 최소 15분 정도 앉아서 안정을 취한 후 검사를 시행하여, 단기 활동에 의한 영향을 배제 하였다.
- 검사 전, 귀금속 제거, 센서 부착, 자세 등에 대한 설명을 하였으며, 조용한 방에서 안락의자에 편안히 등을 기대앉은 상태에서 검사가 이루어졌다. 검사는 오전에 시행하였으며, 검사 전 최소 15분 정도 앉아서 안정을 취한 후 검사를 시행하여, 단기 활동에 의한 영향을 배제 하였다. 또, 간섭파장 없이 깨끗하게 일정한 모양의 그래프가 반복적으로 나타나는지 확인한 후 5분간 측정하였다.
- 검사는 오전에 시행하였으며, 검사 전 최소 15분 정도 앉아서 안정을 취한 후 검사를 시행하여, 단기 활동에 의한 영향을 배제 하였다. 또, 간섭파장 없이 깨끗하게 일정한 모양의 그래프가 반복적으로 나타나는지 확인한 후 5분간 측정하였다. 측정된 HRV parameter는 시간 영역 분석(Time-domain meth-ods)과 주파수 영역 분석(Frequency-domain methods)을 이용하여 분석하였다.
- 방법：2011년 7월부터 2012년 3월까지 서울의료원 정신 건강의학과 우울증 클리닉에 내원한 외래 및 입원 환자 중, 만 19세 이상 65세 이하 환자(42명)를 대상으로 하였고, 환자들과 나이, 성별을 일치시킨 병원에서 근무하는 직원 중 정신과 과거력과 신체 질환이 없는 사람(32명)을 대상으로, HRV, 혈중 지질 농도, HAM-A(hamilton anxiety scale), HAM-D (hamilton depression scale)를 조사하였다. 우울증 환자군과 정상대조군을 독립표본 t-검정 및 카이제곱-검정을 시행 하여 비교하였다.
- 우울증상을 평가하기 위해 개발된 임상가 평정척도로 17 항목으로 되어 있다. 우울한 기분, 죄책감, 자살, 일과 활동, 지체, 초조, 정신적 불안, 신체적 불안, 건강염려증 등 9개항목은 0~4점으로, 초기 불면증, 중기 불면증, 말기 불면증, 위장 관계 신체 증상, 전반적인 신체 증상, 성적인 증상, 체중 감소, 병식의 8개 항목은 0~2점으로 평가 한다. 총점의 범위는 0~52점으로 점수가 높을수록 우울증상이 심하다는 것을 의미한다.
- 정상대조군은 환자군의 성별, 나이를 고려하여 병원에 근무하는 직원 중, 이전에 정신과적 약물을 복용한 과거력이 없고, 우울증이 없으며, 심혈관 질환 등 연구에 지장을 초래할 수 있는 신체 질환이 없는 사람을 대상으로 총 32명을모집하였다. 정상대조군에게도 본 연구에 대한 내용과 절차를 설명한 후 동의를 받았으며, 연구에 참여한 모든 사람에게 검사 전, 문진, 이학적 검사, 심전도 검사를 시행함으로써 기질적 원인 특히, 심혈관 질환에 의한 증상을 배제할 수 있도록 하였다. 내과적, 정신과적 주요 질환이 있는 사람들은 연구 대상에서 제외하였으나, 고혈압, 당뇨 등 일반 인구 범위 내에서 관찰될 수 있는 증상과 만성 성인병 범주의 질환을 가진 사람들은 포함시켰다.
- 혈액 검사 중 일반화학, 혈액학, 갑상선 기능검사를 시행했으며, 혈중 총 콜레스테롤(total cholesterol), 중성지방(tri-glyceride), 고밀도지단백 콜레스테롤(high density lipopro-tein cholesterol, 이하 HDL 콜레스테롤), 저밀도지단백 콜레 스테롤(low density lipoprotein cholesterol, 이하 LDL 콜레 스테롤)을 조사하였다. 혈액 검사는 서울의료원에 있는 생화 학자동분석기(Cobas 8000 modular analyzer series, Roche Diagnostics, 미국)을 사용하였다.
대상 데이터
- 2011년 7월부터 2012년 3월까지 서울의료원 정신건강의학과 우울증 클리닉에 내원한 외래 및 입원 환자 중, 만 19세이상 65세 이하 환자들을 대상으로 하여, Structured Clinical Interview for DSM-IV-mini Axis I(SCID-mini)를 시행하였다(First 등 1996). 발병 1년 이내이고, 내원하기 전 최소 2개월간 약물 치료를 받지 않으면서, 중등도 또는 중증 주요우울 증으로 진단받은 환자들은 총 42명이었다. 환자들에게 임상 시험 과정에 대한 설명을 하였으며, 시험 참여에 동의한 환자들만을 대상으로 하였다.
- 환자들에게 임상 시험 과정에 대한 설명을 하였으며, 시험 참여에 동의한 환자들만을 대상으로 하였다. 정상대조군은 환자군의 성별, 나이를 고려하여 병원에 근무하는 직원 중, 이전에 정신과적 약물을 복용한 과거력이 없고, 우울증이 없으며, 심혈관 질환 등 연구에 지장을 초래할 수 있는 신체 질환이 없는 사람을 대상으로 총 32명을모집하였다. 정상대조군에게도 본 연구에 대한 내용과 절차를 설명한 후 동의를 받았으며, 연구에 참여한 모든 사람에게 검사 전, 문진, 이학적 검사, 심전도 검사를 시행함으로써 기질적 원인 특히, 심혈관 질환에 의한 증상을 배제할 수 있도록 하였다.
- 발병 1년 이내이고, 내원하기 전 최소 2개월간 약물 치료를 받지 않으면서, 중등도 또는 중증 주요우울 증으로 진단받은 환자들은 총 42명이었다. 환자들에게 임상 시험 과정에 대한 설명을 하였으며, 시험 참여에 동의한 환자들만을 대상으로 하였다. 정상대조군은 환자군의 성별, 나이를 고려하여 병원에 근무하는 직원 중, 이전에 정신과적 약물을 복용한 과거력이 없고, 우울증이 없으며, 심혈관 질환 등 연구에 지장을 초래할 수 있는 신체 질환이 없는 사람을 대상으로 총 32명을모집하였다.
데이터처리
- Pearson correlation analysis. * : p＜0.
- 우울증 환자군과 정상 대조군 사이의 인구학적 특징 및 임상적 자료 차이를 비교하기 위해 독립표본 t-검정 및 카이제곱-검정을 시행하여 비교하였다. Pearson 상관 분석을 이용 하여 우울 증상의 심각도, HRV 세부지표 , 혈중 지질 농도 간의 상관관계를 살펴보았다. 통계적 분석은 SPSS 17.
- 우울증 환자군과 정상대조군을 독립표본 t-검정 및 카이제곱-검정을 시행 하여 비교하였다. Pearson 상관 분석을 이용하여 우울 증상의 심각도, HRV 세부지표, 혈중 지질 농도 간의 상관관계를 살펴보았다(p＜0.05).
- 우울증 환자군과 정상 대조군 사이의 인구학적 특징 및 임상적 자료 차이를 비교하기 위해 독립표본 t-검정 및 카이제곱-검정을 시행하여 비교하였다. Pearson 상관 분석을 이용 하여 우울 증상의 심각도, HRV 세부지표 , 혈중 지질 농도 간의 상관관계를 살펴보았다.
- 방법：2011년 7월부터 2012년 3월까지 서울의료원 정신 건강의학과 우울증 클리닉에 내원한 외래 및 입원 환자 중, 만 19세 이상 65세 이하 환자(42명)를 대상으로 하였고, 환자들과 나이, 성별을 일치시킨 병원에서 근무하는 직원 중 정신과 과거력과 신체 질환이 없는 사람(32명)을 대상으로, HRV, 혈중 지질 농도, HAM-A(hamilton anxiety scale), HAM-D (hamilton depression scale)를 조사하였다. 우울증 환자군과 정상대조군을 독립표본 t-검정 및 카이제곱-검정을 시행 하여 비교하였다. Pearson 상관 분석을 이용하여 우울 증상의 심각도, HRV 세부지표, 혈중 지질 농도 간의 상관관계를 살펴보았다(p＜0.
이론/모형
- 각 항목에 대한 심각도를 0~4점으로 5점 척도로 평가하여 각 문항의 점수를 합산하여 총점을 구한다. 본 연구에서는 2001년 Kim 등이 표준화한 한글판 척도를 사용하였다(Kim 등 2001).
- 총점의 범위는 0~52점으로 점수가 높을수록 우울증상이 심하다는 것을 의미한다. 본 연구에서는 2005년 Yi 등이 표준화한 한글판 척도를 사용하였다(Yi 등 2005).
- 또, 간섭파장 없이 깨끗하게 일정한 모양의 그래프가 반복적으로 나타나는지 확인한 후 5분간 측정하였다. 측정된 HRV parameter는 시간 영역 분석(Time-domain meth-ods)과 주파수 영역 분석(Frequency-domain methods)을 이용하여 분석하였다. 시간 영역 분석 지표의 하나인 ApEn (approximate entropy)는 최근에 개발된 것으로 비선형적 분석으로 그 신호가 얼마나 복잡한-지를 통계적으로 정량화한 수치이다.
- 혈액 검사 중 일반화학, 혈액학, 갑상선 기능검사를 시행했으며, 혈중 총 콜레스테롤(total cholesterol), 중성지방(tri-glyceride), 고밀도지단백 콜레스테롤(high density lipopro-tein cholesterol, 이하 HDL 콜레스테롤), 저밀도지단백 콜레 스테롤(low density lipoprotein cholesterol, 이하 LDL 콜레 스테롤)을 조사하였다. 혈액 검사는 서울의료원에 있는 생화 학자동분석기(Cobas 8000 modular analyzer series, Roche Diagnostics, 미국)을 사용하였다.
성능/효과
- HRV 시간영역 분석에서, SDNN(the standard deviation of the NN interval)과 RMSSD(square root of the mean of the sum of the square of differences between adjacent NN intervals)가 환자군에서 정상군에 비해 낮은 수치를 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(SDNN：32.82 ±14.33 vs. 40.36±21.40, p=0.078；RMSSD：30.15±22.27 vs. 38.90±32.38, p=0.179).
- 결과：우울증 환자군과 정상대조군 사이에 인구학적 변인은 차이가 없었으며, 우울증 환자군에게서 HAM-D & HAM-A 점수가 높았다.
- 결론：우울증 환자군의 HRV에서 ApEn이 정상대조군 보다 높게 측정되었다. ApEn은 최근에 개발된 비선형적 분석으로 HRV 신호가 얼마나 복잡한 지를 통계적으로 정량화한 수치이며, 데이터양이 적고, 잡음이 많은 생리학적 데이터를 분석하기에 적합하다고 알려져 있다.
- 셋째, 일반적으로 HRV가 나이가 듦에 따라 감소한다고 알려져 있는데, 정상대조군 및 환자군의 연령대가 20~60대까지 넓어 나이에 따른 HRV의 차이를 구분할 수 없었다. 넷째, 아직은 HRV의 연구 자료가 많지 않아 측정과 해석에 대한 기준이 불명확할 수 있다. 다섯째, 우울증의 심각도에 따라 HRV의 연구 결과가 달라질 수있는데 이에 대한 고려를 하지 못했다.
- TP는 VLF, LF, HF를 포함한 자율 신경계의 전체적인 활성 정도를 반영하며, 이는 자율 신경계 조절 능력을 반영한다. 대개 만성 스트레스나 질병이 있는 경우에 자율 신경계 조절 능력 저하로 건강한 상태에 비해 많이 감소한다고 알려져 있으며, 본 연구에서 TP는 환자군에서 낮게 나타났지만 유의하게 차이 나지는 않았다. VLF는 산소교환이 결여될 때 증가한다고 알려져 있으며, 5분 측정 방식에서는 임상적 해석을 하지 않는 경우가 많다.
- 두 군 사이에 인구사회학적 변인에서는 대부분 의미 있는 차이가 없었으나, 우울증 환자군에서 정상대조군에 비하여 BMI(24.28±3.62 vs. 22.24±2.35, p=0.008)가 유의하게 높게 측정되었으며, 혈청 콜레스테롤(197.68±42.94 vs. 176.85±34.68, p=0.044), 혈청 중성지방(139.45±92.54 vs. 91.46±65.68, p=0.018), 혈청 LDL 콜레스테롤(130.03±33.18 vs. 106.62±27.08, p=0.004)도 함께 유의하게 환자군에서 높게 측정되었다.
- 본 연구의 제한점은 첫째, 연구 대상의 표본의 수가 적었다는 점이다. 둘째, 우울증 환자군에서 유난히 비만 환자가 많았다는 점이다. 따라서 환자군의 혈중 지질 농도가 정상 대조군에 비하여 유의하게 높았지만, 그 원인이 우울증이었는지 혹은 표본이 된 환자군이 유난히 비만 환자가 많아서였는지 감별하기 어려웠다.
- 또한 당연한 결과이지만, HAM-D, HAMA 점수가 우울증 환자군에서 정상군보다 유의하게 높게 측정되었다(HAM-D: 21.95±5.87 vs. 3.32±2.95, p=＜0.001； HAM-A: 24.54±8.83 vs. 4.48±3.79, p＜0.001)(Table 1).
- 우리나라 연구 결과에서도 주요 우울증 환자에서 RMSSD가 유의하게 감소되어 있다고 보고하고 있다(Park 등 2004). 본 연구 결과에서, RMSSD는 우울증 환자군이 정상대조군보다 낮게 나왔으나 유의한 차이는 보이지 않았다.
- 본 연구 결과에서는, 우울증 환자군이 정상군보다 SDNN 이 낮게 나왔으나 유의한 차이는 보이지 않았다. SDNN은 전체 NN 간격의 표준편차(The standard deviation of the NN interval)로서 기록 시간 동안 심박동의 변화가 얼마나 되는지를 알아보는 지표이다.
- 본 연구에서, 우울증 환자군이 정상 대조군보다 혈중 총 콜레스테롤, 중성 지방, LDL 콜레스테롤수치가 유의하게 높게 측정되었다. 이전의 연구 결과에서는, 대사증후군(meta-bolic syndrome)을 가지고 있을수록 우울증이 지속되고, 재발할 가능성이 높다고 하였고, 특히 비멜랑콜리아형 우울증 (non-melancholic depression)을 가지고 있는 사람들이 멜랑콜리아형 우울증(melancholic depression)을 가지고 있거나 우울증을 가지고 있지 않은 사람들보다 대사증후군(metabolic syndrome)에 빠질 가능성이 높다고 하였다(Seppälä 등 2012).
- ApEn은 최근에 개발된 비선형적 분석으로 HRV 신호가 얼마나 복잡한 지를 통계적으로 정량화한 수치이며, 데이터양이 적고, 잡음이 많은 생리학적 데이터를 분석하기에 적합하다고 알려져 있다. 본 연구에서는 ApEn이 우울증 환자군에서 유의하게 높게 나왔으며, ApEn이 LDL, HAM-D, HAM-A와도 상관관계를 갖는 것으로 나타났다. 향후, HRV를 임상적 상황에서 실용적으로 사용하는 연구에 있어, ApEn을 새로운 평가 도구로서 주목할 필요가 있겠다.
- Agelink 등이 HAM-D 점수가 25 점 이상인 중증 우울증 환자들과 HAM-D 점수 25점 미만인 나머지 환자들을 정상대조군과 비교한 연구에서, 우울증상이 심한 환자들의 HRV는 대조군에 비해 유의미하게 낮았지만, 덜 심한 환자들의 HRV는 대조군보다 낮았지만 유의미한 차이가 없었다고 보고하였다(Agelink 등 2002). 본 연구에서는 HAM-D 점수가 18~24점 사이인 중등도 우울증에 주로 해당하는 환자들을 대상으로 하였으며, 위 결과와 일치하는 결과를 얻었다. RMSSD는 인접한 RR간격의 차이를 제곱한 값의 평균의 제곱근으로 심장에 대한 부교감 신경 조절을 나타내는 고주파수 영역을 평가하는 데 이용한다.
- 따라서 환자군의 혈중 지질 농도가 정상 대조군에 비하여 유의하게 높았지만, 그 원인이 우울증이었는지 혹은 표본이 된 환자군이 유난히 비만 환자가 많아서였는지 감별하기 어려웠다. 셋째, 일반적으로 HRV가 나이가 듦에 따라 감소한다고 알려져 있는데, 정상대조군 및 환자군의 연령대가 20~60대까지 넓어 나이에 따른 HRV의 차이를 구분할 수 없었다. 넷째, 아직은 HRV의 연구 자료가 많지 않아 측정과 해석에 대한 기준이 불명확할 수 있다.
- 우울증 환자군과 정상대조군 간의 비교에서 유의미하게 차이를 보인 HRV 세부 지표인 ApEn과 혈중 지질 농도, HAMD, HAM-A 사이의 상관 관계 분석을 하였으며, ApEn이 혈중 LDL 콜레스테롤(r=0.277, p=0.028), HAM-D(r=0.534, p＜0.001), HAM-A(r=0.470, p＜0.001)와 양의 관련성을 보였다(Table 3).
- 이전의 연구에서 우울증 환자군보다 정상인에서 ApEn 이 높게 나왔으며, HAM-D score와 역상관관계를 보였다 (Vigo 등 2004；Kojima 등 2008). 하지만, 본 연구 결과에 서는 ApEn이 정상군보다 우울증 환자군에서 유의하게 높게 나왔다. 앞서 연구와 다른 결과를 보인 것은, 환자군을 구성하는 사람들의 나이, 성별, 동반 신체질환의 영향을 고려해 보아야 할 것이다.
- HRV 시간영역 분석(time domain analy-ses)에서, 우울증 환자군이 정상군보다 SDNN이 낮게 나왔으나 유의한 차이는 보이지 않았다. 한편, ApEn(approximate entrophy)이 정상군보다 우울증 환자군에서 유의하게 높았으며, ApEn은 LDL, HAM-D, HAM-A와 유의한 상관관계를 보였다.
- 결과：우울증 환자군과 정상대조군 사이에 인구학적 변인은 차이가 없었으며, 우울증 환자군에게서 HAM-D & HAM-A 점수가 높았다. 혈중 지질 농도 검사에서, 우울증 환자군이 정상군보다 cholesterol, TG, LDL 수치가 유의하게 높게 측정되었다. HRV 시간영역 분석(time domain analy-ses)에서, 우울증 환자군이 정상군보다 SDNN이 낮게 나왔으나 유의한 차이는 보이지 않았다.
후속연구
- 주요 우울증 환자에게서 심장의 자율신경이상이 우울증의 호전여부, 약물과의 관련성, 신체적 질환이나 우울증 이외의 정신과적 질환이 동반되었을 때 HRV에 어떤 영향을 미칠 것인지 더 규명되어야 할 것 같다. HRV 분석을 통하여, 각종 다른 치료나 약물의 호전여부를 판단할 수 있는 연구가 축적 되어야 할 것이다. HRV의 임상 상황에서의 실용적 사용을 위해 관련 연구에 대해 주목하여야 할 것이다.
- 향후, 표본 수를 늘려 정상군과 환자군 사이의 인구사회적 변인의 차이를 교정하고 표본의 신뢰성을 높일 필요가 있다. 또, 우울증 환자에서의 치료 이후의 혈중 지질 농도나 HRV 결과의 변화에 대해 살펴볼 필요가 있겠다.
- 본 연구의 제한점은 첫째, 연구 대상의 표본의 수가 적었다는 점이다. 둘째, 우울증 환자군에서 유난히 비만 환자가 많았다는 점이다.
- 하지만, 본 연구 결과에 서는 ApEn이 정상군보다 우울증 환자군에서 유의하게 높게 나왔다. 앞서 연구와 다른 결과를 보인 것은, 환자군을 구성하는 사람들의 나이, 성별, 동반 신체질환의 영향을 고려해 보아야 할 것이다. 앞서 이루어진 두 연구에서는 협심증, 심근경색같은 심장 질환이 동반된 환자들, 투석환자들을 대상으로 하였지만, 본 연구에서는 HRV에 영향을 줄 만한 신체질환을 동반하지 않은 환자들을 대상으로 HRV를 시행하였기 때문에 다른 결과가 나왔을 것이라 사료된다.
- 본 연구에서는 ApEn이 우울증 환자군에서 유의하게 높게 나왔으며, ApEn이 LDL, HAM-D, HAM-A와도 상관관계를 갖는 것으로 나타났다. 향후, HRV를 임상적 상황에서 실용적으로 사용하는 연구에 있어, ApEn을 새로운 평가 도구로서 주목할 필요가 있겠다.
- 다섯째, 우울증의 심각도에 따라 HRV의 연구 결과가 달라질 수있는데 이에 대한 고려를 하지 못했다. 향후, 표본 수를 늘려 정상군과 환자군 사이의 인구사회적 변인의 차이를 교정하고 표본의 신뢰성을 높일 필요가 있다. 또, 우울증 환자에서의 치료 이후의 혈중 지질 농도나 HRV 결과의 변화에 대해 살펴볼 필요가 있겠다.
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