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가설 설정
- 예컨대 erbB4에 결합하여 신호전달을 매개하는 NRG3의 down regulation은 NRG1- erbB4 신호전달계에 영향을 가할 수 있다.30)이러한 상호 연관성을 고려하였을 때 NRG3 유전자와 조현병의 연합에 대한 연구들은 상당히 흥미로운 것이다.
제안 방법
- NRG3 유전자의 단염기 다형성에 있어 조현병 환자군과 정상인 대조군에 대한 유전자형(genotype)과 대립유전자(allele)의 빈도에 대한 판별력과 연관성을 확인하기 위하여 로지스틱 회귀분석(logistic regression analysis)을 실시하였다. 나이와 성별을 공변수로 하여 분석하였고, 이를 통해 교차비(odds ratio)와 95% 신뢰구간 및 상응하는 p-value를 측정하였다.
- 따라서 저자들은 NRG3 유전자의 엑손 영역에 존재한다고 보고된 총 5개의 단염기 다형성들 즉, rs2295934(Arg472Ser), rs17101193(Lys552Asn), rs17101196(Pro590Pro), rs959317 (Gly610Val)과 rs2295933(Ser662Ser) 중에서 열성 대립인자의 빈도(minor allelem frequency, allele frequency)가 0.05 이상 이어서 유전자 연합의 조사로 통계적 유의미성이 입증될 수 있는 rs2295933(Ser662Ser)를 선정하여 본 연구를 다시 시행하였다. 단염기 다형성으로서 rs2295933(Ser662Ser)은 아미노산의 변화를 일으키지 않으므로 센트럴 도그마에 의하면 단백질 서열의 차이를 일으키지 않아 세포에 대한 기능의 차이를 유발 하지 않을 것으로 보이나 최근 연구들에 의하면 스플라이싱의 정확성, 번역(translation) 및 단백질의 기능과 구조(conformation)에 영향을 끼쳐서 인간의 질병에 대한 위험 인자가 될 수 있다.
- 본 연구에서는 NRG3 유전자의 단염기 다형성을 조현병 환자군과 대조군으로 나누어 비교하였고 H-W equilibrium 결과는 Table 2와 같다. 또한 유전자형과 대립인자형의 차이에 대한 로지스틱 회귀 분석을 시행하였고, 두 군 사이의 유전자형과 대립인자형의 분포의 차이를 나이와 성별을 공변수로 하여 분석한 결과에서 엑손 9에 존재하는 단염기 다형성(rs2295933)의 차이는 조현병 환자군과 정상인 대조군 사이에서 나타나지 않았다(Table 3, 4).
- 여기에 용해 완충액(10 mM Tris-HCl, 0.1 M EDTA, 0.5% sodium dodecyl sulfate, pH 8.0)을 첨가한 후, 37℃로 1시간 동안 배양하고 proteinase K를 150 μg/mL의 농도로 첨가하여 50℃에서 4시간동안 반응하여 genomic deoxyribonucleic acid(이하 DNA)를 추출하였다.
- 환자들과 대조군의 혈액을 뽑아 ethylenediminetetraacectic(이하 EDTA)로 바로 처리하여 응고를 방치한 후, 원심분리하여 buffy coat를 채취하였다. 여기에 용해 완충액(10 mM Tris-HCl, 0.
대상 데이터
- NRG3의 존재하는 단염기 다형성들의 위치는 Fig. 1에 각각 표시되었고 그 중에서 본 연구의 대상이 된 단염기 다형성(rs2295933)은 엑손 9에 존재하고 있다(Fig. 1).
- 본 연구에서는 유전자의 위치로나 단백질의 기능상 조현병의 후보 유전자임이 분명하나 상대적으로 기존의 연구 결과가 부족한 NRG3 유전자를 대상으로, 특히 NRG3 단백질을 코딩하는 영역인 엑손 9에 위치하고 있으므로 NRG3의 작용에 변화를 초래할 수 있는 단염기 다형성인 rs2295933와 조현병의 연합 연구를 한국인 환자를 대상으로 실시하였다.
- 연구 대상은 4개 병원(진주 정신병원, 순영병원, 하동 우리들 병원, 계요병원)에 입원한 환자들 중 정신장애 진단 및 통계편람(Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorder-IV)에 의하여 조현병으로 진단된 435명의 환자들(남자 247명, 여자 188명)과 정상인 대조군 393명(남자 222명, 여자 171명)이 었고, 정신지체, 기질적 뇌 질환, 약물 또는 알코올 의존, 신경 과적 질환, 자가면역질환이 있는 환자는 제외하였다. 정상인 대조군은 한림대학교 한강성심병원과 서울대학교 건강증진센터에 근무하는 건강한 직원들이었고, 정상 대조군들 각각에 대해 현재 진행 중인 정신과적 질환이나 정신과적 질환의 과거력이 있는지 확인하기 위해 정신과 의사에 의하여 SCIDNP를 이용한 면담을 시행하였으며, 정신과적 질환이 발견된 경우 정상 대조군에서 제외하였다.
- 연구 대상은 4개 병원(진주 정신병원, 순영병원, 하동 우리들 병원, 계요병원)에 입원한 환자들 중 정신장애 진단 및 통계편람(Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorder-IV)에 의하여 조현병으로 진단된 435명의 환자들(남자 247명, 여자 188명)과 정상인 대조군 393명(남자 222명, 여자 171명)이 었고, 정신지체, 기질적 뇌 질환, 약물 또는 알코올 의존, 신경 과적 질환, 자가면역질환이 있는 환자는 제외하였다. 정상인 대조군은 한림대학교 한강성심병원과 서울대학교 건강증진센터에 근무하는 건강한 직원들이었고, 정상 대조군들 각각에 대해 현재 진행 중인 정신과적 질환이나 정신과적 질환의 과거력이 있는지 확인하기 위해 정신과 의사에 의하여 SCIDNP를 이용한 면담을 시행하였으며, 정신과적 질환이 발견된 경우 정상 대조군에서 제외하였다.
데이터처리
- Analysis of age was performed by Student t-test and analysis of sex was done by χ2-test.
- 05 이하로 하였다. NRG3 유전자의 단염기 다형성에 있어 조현병 환자군과 정상인 대조군에 대한 유전자형(genotype)과 대립유전자(allele)의 빈도에 대한 판별력과 연관성을 확인하기 위하여 로지스틱 회귀분석(logistic regression analysis)을 실시하였다. 나이와 성별을 공변수로 하여 분석하였고, 이를 통해 교차비(odds ratio)와 95% 신뢰구간 및 상응하는 p-value를 측정하였다.
- 본 연구에서는 NRG3 유전자의 단염기 다형성을 조현병 환자군과 대조군으로 나누어 비교하였고 H-W equilibrium 결과는 Table 2와 같다. 또한 유전자형과 대립인자형의 차이에 대한 로지스틱 회귀 분석을 시행하였고, 두 군 사이의 유전자형과 대립인자형의 분포의 차이를 나이와 성별을 공변수로 하여 분석한 결과에서 엑손 9에 존재하는 단염기 다형성(rs2295933)의 차이는 조현병 환자군과 정상인 대조군 사이에서 나타나지 않았다(Table 3, 4).
- 통계분석을 위해 SAS 프로그램을 이용하였으며, 유의수준은 p-value 0.05 이하로 하였다. NRG3 유전자의 단염기 다형성에 있어 조현병 환자군과 정상인 대조군에 대한 유전자형(genotype)과 대립유전자(allele)의 빈도에 대한 판별력과 연관성을 확인하기 위하여 로지스틱 회귀분석(logistic regression analysis)을 실시하였다.
이론/모형
- Logistic regression models were used for calculating odds ratios (95% confidential interval) and corresponding p-values. OR : odds ratio, CI ： confidence interval
- NRG3 단염기 다형성을 Fig. 1과 같이 도식화하였고, NRG3단염기 다형성의 유전형 확인을 위해 TaqMan assay를 사용하였다. TaqMan probe는 Assay-on-Demand product(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 이용하였으며, Assayon-Demand ID는 rs2295933의 C___1652243_1_이다.
성능/효과
- 아슈케나지 유대인의 조현병 환자를 대상으로 유전자 전장을 커버하는 연관분석(GWAS)의 연구 결과에서 염색체의 10q 22-q23 영역에서 상당한 연관성을 보이는 신호가 나타난 데 이어, 대만의 한족 중국인의 조현병 환자 1234명을 대상으로도 동일한 연구 방법으로 수행한 일치된 연관 신호를 보였다.21)22) NRG3 유전자는 바로 10q22-q23 영역에 위치하고 있으므로 NRG3의 단염기 다형성들과 조현병의 연합 연구들이 한족 중국인, 아슈케나지 유대인, 호주 백인, 서유럽 계통의 미국 백인을 대상으로 시행되었고 및 본 연구팀에 의해 한국인을 대상으로 이전에 시행되었다.
- 이와 관련하여 NRG3 유전자는 염색체의 10q22-q23영역에 위치하는데, 아슈케나지 유대인과 한족 중국인의 조현병 환자를 대상으로 유전자 전장을 커버하는 연관분석(genome-wide linkage analysis, 이하 GWAS)의 연구 결과에서 이 염색체 부위가 조현병과 강한 연관이 있음을 보였다.21)22) 이후 이 영역에 위치한 NRG3의 단염기 다형성들과 조현병의 연합 연구들이 한족 중국인, 아슈케나지 유대인, 호주 백인, 서유럽 계통의 미국 백인 및 한국인을 대상으로 시행되었다.
후속연구
- 본 연구의 제한점은 비교적 크지 않은 환자와 정상 대조군의 샘플 크기로 인해 통계학적인 제한점이 있을 수 있고, 연령과 성별을 조현병 발현에 영향을 주는 공변인으로 분류하면 변인 조절의 정확도는 증가하지만 연관성을 발견하는 민감도는 떨어질 수 있다. NRG3 유전자는 존재 위치로나 기능적으로나 조현병의 병태생리에 관여할 것으로 추정되지만 본 연구에선 이러한 가정이 입증되지 않았다.
- NRG3 유전자는 존재 위치로나 기능적으로나 조현병의 병태생리에 관여할 것으로 추정되지만 본 연구에선 이러한 가정이 입증되지 않았다. 향후 한국인을 대상으로 조현병 감수성 유전자에 대한 연구 진행이 더 필요할 것이다.
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