[논문]강황 유래 Curcumin의 Rho-kinase 억제를 통한 혈관이완작용

제현동

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The present study was undertaken to investigate the influence of curcumin on vascular smooth muscle contractility and to determine the mechanism involved. We hypothesized that curcumin, the primary ingredient of Curcuma longa, plays a role in vascular relaxation through inhibition of Rho-kinase in r...

The present study was undertaken to investigate the influence of curcumin on vascular smooth muscle contractility and to determine the mechanism involved. We hypothesized that curcumin, the primary ingredient of Curcuma longa, plays a role in vascular relaxation through inhibition of Rho-kinase in rat aortae. Denuded arterial rings from male Sprague-Dawley rats were used and isometric tensions were recorded using a computerized data acquisition system. Interestingly, curcumin inhibited fluoride-induced contraction but didn't inhibit phorbol ester-induced contraction suggesting that additional pathways different from endothelial nitric oxide synthesis might be involved in the vasorelaxation. Furthermore, curcumin significantly inhibited fluoride-induced increases in pMYPT1 levels. On the other hand, it didn't significantly inhibit phorbol ester-induced increases in pERK1/2 levels suggesting the mechanism involving inhibition of fluoride-induced MYPT1 phosphorylation. This study provides evidence that curcumin induces vascular relaxation through inhibition of Rho-kinase in rat aortae.

주제어

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문제 정의

따라서 본 연구의 목적은 curcumin을 사용하여 curcumin에 의한 내피비의존성 대동맥 혈관 수축 조절 관찰과 이에 대한 내피에 의한 산화 질소 생성 외에 칼슘이온 탈감작에 대한 MEK/ERK 또는 RhoA/Rho-kinase 활성 억제의 역할을 설명하는 것이다. 수축제에 의한 혈관 수축에 가는 미세섬유성(악틴 섬유성) 조절과 굵은 미세섬유성(미오신 섬유성) 조절이 포함되는데 수축제 fluoride에 의한 수축에 RhoA/Rho-kinase 경로 활성화가 포함되며 이와 대조적으로 phorbol ester에서 주로 가는 미세섬유성 조절을 통해 작용하는 것으로 보고되었는데^12,13) 이러한 수축제에 의한 혈관 수축에서 curcumin에 의한 이완에 이런 경로가 관여되었다는 보고는 없었다.
본 실험에서는 심혈관계 질환, 뇌졸중 등에 대해 예방과 치료를 목적으로 사용될 수 있는 curcumin에서의 혈관 이완 기전에 대해 조사하여 천연물 유래 curcumin의 투여에서의 주의 및 새로운 가능성을 확인하고자 하였다. Curcumin은 내피에 대한 작용 외에 추가적인 기전으로 평활근 자체의 악틴-미오신 상호작용을 억제하여 작용하는 것으로 생각되며 구체적으로 Rho-kinase 불활성화에 관여하는 것으로 생각된다.

제안 방법

16)따라서 이번 실험에서 내피를 제거한 혈관을 이용하여 유효 성분인 curcumin의 추가 기전을 조사하게 되었다. 한편 혈관 수축기전에 효능약 자극에 의한 미오신 경사슬 인산화나 수축력의 정도는 대개 세포내 칼슘이온 농도상 증가에 의한 것보다 더 높으며 이 현상은 소위 칼슘이온 감작이라고 설명된다.
따라서 curcumin 섭취가 혈압 조절에 중요한 역할을 수행하며 기존의 혈압조절제와의 병용투여시 다양한 상호작용이 나타날 수 있을 것이다. 여러 성인병에서 손상되기 쉬운 혈관 내피의 중요성을 인식하고 curcumin의 내피 비의존성 혈관 긴장도 조절 효과를 조사하였다.
흉부 절개로 흉곽이 열렸고 수술도구로 심장과 주변 부위를 노출시켰다. 심장과 폐는 분리되지 않았고 대동맥 적출을 위한 충분한 공간을 확보하기 위해 좌측으로 밀어서 생리식염수로 적셔진 천으로 덮었다.

대상 데이터

본 실험은 US National Institute of Health(NIH, 1996)에 의해 출판된 실험동물의 care와 use에 대한 guide에 따라서 수행되었다. 무게 250~350 g의 성숙한 웅성 Sprague-Dawley 쥐가 실험에 사용되었다. 실험동물은 분리된 상자에 개별적으로 수용되었고 1주일 이상 사료와 물이 충분히 공급되었고 점진적인 적응기를 거쳐 실험에 사용되었다.

데이터처리

모든 실험결과들은 평균±표준오차로 나타내었고 통계 처리는 two-way ANOVA followed by Boneferroni post-test(Fig. 2와 Fig. 3) 또는 Student's t-test를 실시하여 p<0.05를 기준으로 유의성 여부를 판정하였다.

이론/모형

본 실험은 US National Institute of Health(NIH, 1996)에 의해 출판된 실험동물의 care와 use에 대한 guide에 따라서 수행되었다. 무게 250~350 g의 성숙한 웅성 Sprague-Dawley 쥐가 실험에 사용되었다.

성능/효과

따라서 평소 적절한 혈압 관리가 중요하며 이러한 혈압에 영향을 주는 요인으로 연령, 비만, 식습관, 신체 활동, 흡연, 음주, 스트레스, 가족력 등이 있다고 생각된다.¹⁾ 게다가 노화와 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병 등 대사성 질병에서 내피의 손상 및 기능장애가 관찰되므로 이 경우에 혈압조절 기능이 더 악화된다. 고혈압에 대해 일반적으로 베타 차단제, 칼슘 통로 차단제, 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이뇨제가 사용되고 있으나 현재까지도 더 나은 물질을 찾으려고 노력하고 있으며 이러한 노력은 고혈압 발병과 관련된 기전을 이해하는데 도움이 된다.
Rho-kinase의 활성화에 의해 myosin light chain phosphatase(MLCP)의 target subunit인 MYPT1이 인산화되어 MLCP를 불활성화시켜서 인산화된 myosin의 탈인산화를 억제하여 혈관이 수축된다. Fluoride에 의해 수축이 유도된 normal, control, curcumin 처리 군에 대해 western blot을 통한 total-MYPT1, phospho-MYPT1의 농도를 확인하였는데 curcumin 처리 군에서 MYPT1의 인산화를 유의성 있게 억제함을 확인할 수 있었다. 그런데 sodium fluoride가 Rho-kinase에 대한 full activator로 알려져 있기 때문에 curcumin은 주로 Rho-kinase 활성화와 MLCP의 target subunit인 MYPT1의 인산화를 억제하여 작용하는 것으로 생각된다.
2). 따라서 적어도 fluoride에 의한 혈관 평활근 수축에서 curcumin은 RhoA/Rho-kinase를 불활성화시켜서 작용하는 것으로 생각되었고 이는 전기영동에서 확인되었다(Fig. 4). 한편 phorbol ester는 MEK, ERK 등을 활성화시켜 혈관 평활근을 수축시킨다고 알려져 있는데 내피가 제거된 쥐 대동맥에서 curcumin은 phorbol ester에 의한 수축에 대해 억제효과를 보이지 않았다(Fig.
3). 따라서 적어도 phorbol ester에 의한 혈관 평활근 수축에서 curcumin은 MEK, ERK 등을 불활성화시키지 않는 것으로 생각되었고 이는 전기영동에서 확인되었다(Fig. 5).
0 g으로 조절하였다. 물리적으로 내피가 제거된 쥐 대동맥에서 fluoride(6 mM)에 의한 수축에 대해 curcumin은 유의성 있는 억제 효과가 있었다(Fig. 2). 따라서 curcumin은 내피 의존성 산화질소 생성외에 Rho-kinase 활성 억제 효과가 있는 것으로 생각된다.
효능약이나 증가된 혈관내압에 대한 혈관평활근 수축은 칼슘과 칼모듈린에 의한 미오신의 조절성 경사슬의 인산화를 포함하는 평활근의 생화학적 경로에 의존하며 이들의 존재는 분리된 혈관 평활근에서 세포내 칼슘에 대한 형광 측정과 전기영동적 평가로 직접적으로 확인되었다. 혈관 평활근 수축의 개시가 미오신의 20 kDa 경사슬 인산화의 칼슘의존적 증가에 의해 조절된다고 생각되었지만⁴⁾ 다른 경로들도 세포내 칼슘이온의 증가와 상관없이 미오신의 20 kDa 경사슬 인산화를 조절하여 평활근 수축성을 조절한다고 생각된다.

후속연구

그런데 내피가 제거된 혈관에서 curcumin이 효과가 있다면 내피를 통한 산화질소 생성외에 curcumin이 혈관평활근에 직접 작용하여 노인이나 성인병 환자에서 효과가 있을 것이다. 따라서 curcumin 섭취가 혈압 조절에 중요한 역할을 수행하며 기존의 혈압조절제와의 병용투여시 다양한 상호작용이 나타날 수 있을 것이다. 여러 성인병에서 손상되기 쉬운 혈관 내피의 중요성을 인식하고 curcumin의 내피 비의존성 혈관 긴장도 조절 효과를 조사하였다.
Curcumin은 내피에 대한 작용 외에 추가적인 기전으로 평활근 자체의 악틴-미오신 상호작용을 억제하여 작용하는 것으로 생각되며 구체적으로 Rho-kinase 불활성화에 관여하는 것으로 생각된다. 향후에 aequorin이나 fura2 등의 광단백질로 curcumin의 Ca²⁺ 유입에 대한 효과를 관찰하고 confocal microscope 등으로 효소 단백질의 membrane translocation을 관찰하여 curcumin의 RhoA/Rho-kinase 활성 억제효과, MEK, ERK 의존성 가는 미세섬유성 조절 경로 등을 보다 직접적인 방법으로 확인하고자 한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	강황은 무엇인가?	본 연구 대상인 강황(Curcuma longa, Curcuma aromatica)은 원산지가 인도이며, 생강과의 다년생 초본식물로 인도, 대만, 인도네시아, 일본 등지에서 일부 재배되고 있으며, 주로 향신료, 방향건위, 이담 등 생약으로 사용하는 약용식물로 이용되고 있다. 최근 강황의 curcuminoid의 생리기능효과가 알려짐에 따라 항산화, 해독작용, 항균작용, 항암 등에 대한 다양한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
	평소 고혈압 예방을 위한 혈압 관리에 영향을 주는 요인에는 어떤 것들이 있는가?	최근에 급증하는 고혈압은 그 자체로는 증상이 없으나 동맥경화, 협심증, 부정맥, 뇌졸중, 대동맥류 등 심혈관계 질환과 밀접한 관계가 있다. 따라서 평소 적절한 혈압 관리가 중요하며 이러한 혈압에 영향을 주는 요인으로 연령, 비만, 식습관, 신체 활동, 흡연, 음주, 스트레스, 가족력 등이 있다고 생각된다.1) 게다가 노화와 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병 등 대사성 질병에서 내피의 손상 및 기능장애가 관찰되므로 이 경우에 혈압조절 기능이 더 악화된다.
	고혈압에 사용되는 약제에는 어떤 것들이 있는가?	1) 게다가 노화와 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병 등 대사성 질병에서 내피의 손상 및 기능장애가 관찰되므로 이 경우에 혈압조절 기능이 더 악화된다. 고혈압에 대해 일반적으로 베타 차단제, 칼슘 통로 차단제, 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이뇨제가 사용되고 있으나 현재까지도 더 나은 물질을 찾으려고 노력하고 있으며 이러한 노력은 고혈압 발병과 관련된 기전을 이해하는데 도움이 된다.

참고문헌 (16)

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