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문제 정의
- 전형적인 페닐케톤뇨증의 치료는 페닐알라닌 제한식이이며，이 중에는 정상적인 BH4 대사과정을 갖는 페닐케톤뇨증 이더라도 BH4 투여시 반응을 보이는 경우가 있어 이를，BH4 반응성 페닐케톤뇨증이라 하고 철저하게 페닐알라닌 섭취를 제한해야 하는 경우와 달리 BH4 복용을 통해 혈중 페닐알라닌 농도를 조절할 수 있어 중요하다. 이에 저자들은 순천향대학교 서울병원 소아청소년과 유전대사 클리닉에서 BH4 반응성 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자들 23명의 임상양상 및 유전자 검사결과에 대해 후향적으로 분석하였다.
제안 방법
- BH4 반응형 페닐케톤뇨증의 진단은 신생아 대사이상 선별검사, 혈장 아미노산분석, BH4 부하검사와 소변 테린 분석, DHPR 활성도 검사 및 유전자 분석을 시행하여 이루어졌다. 진단 당시 모든 환자들에게 BH4 부하검사, 신생아 대사이상 선별검사, 혈장 아미노산분석, 유전자 분석을 시행하였고, 23명 중 12명의 환자들에서 DHPR 활성도를 측정하였고 20명에서 소변 테린 분석을 시행하였다.
- 2000년 3월부터 2012년 9월까지 순천향대학교 서울병원 소아청소년과 유전대사 클리닉을 방문하여 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자들을 보면, 전형적 페닐케톤뇨증 156명, BH4 반응형 페닐케톤뇨증 23명, PTPS(6 pyruvoyl-tetrahydropterin synthase) 결핍증 9명, DHPR (dihydropteridine reductase) 결핍증 1명, GTPCH (Guanosine triphosphate cyclohydrolase) 결핍증 1명이 있었으며, 이중 BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자들 23명의 진료기록을 후향적으로 조사하였다. 연령별, 성별 분포, 진단 시 검사 수치와 유전자 변이, 경련이나 발달지연 유무 등의 예후에 대해 분석하였다. 23명 모두 한국인이었고 남아가 16명, 여아가 7명이었으며 진단 당시 연령분포는 생후 21일에서 7세까지였다.
- 진단 당시 모든 환자들에게 BH4 부하검사, 신생아 대사이상 선별검사, 혈장 아미노산분석, 유전자 분석을 시행하였고, 23명 중 12명의 환자들에서 DHPR 활성도를 측정하였고 20명에서 소변 테린 분석을 시행하였다. 입원하여 BH4 부하검사를 시행, BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자는 특수분유 없이 BH4 복용만으로 치료하며 외래에서 페닐알라닌 수치를 확인하였고, 이를 통해 약물의 적정 용량을 결정하고, 경우에 따라서는 특수분유를 병행하기도 하였다. 경련이 동반된 환자가 1명 있었으나 항경련제를 복용하지는 않았다.
- BH4 반응형 페닐케톤뇨증의 진단은 신생아 대사이상 선별검사, 혈장 아미노산분석, BH4 부하검사와 소변 테린 분석, DHPR 활성도 검사 및 유전자 분석을 시행하여 이루어졌다. 진단 당시 모든 환자들에게 BH4 부하검사, 신생아 대사이상 선별검사, 혈장 아미노산분석, 유전자 분석을 시행하였고, 23명 중 12명의 환자들에서 DHPR 활성도를 측정하였고 20명에서 소변 테린 분석을 시행하였다. 입원하여 BH4 부하검사를 시행, BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자는 특수분유 없이 BH4 복용만으로 치료하며 외래에서 페닐알라닌 수치를 확인하였고, 이를 통해 약물의 적정 용량을 결정하고, 경우에 따라서는 특수분유를 병행하기도 하였다.
- 경련이 동반된 환자가 1명 있었으나 항경련제를 복용하지는 않았다. 치료에 대한 평가와 추적 관찰은 혈중 페닐알라닌을 정기적으로 검사하고 임상양상을 관찰하며 시행하였다.
대상 데이터
- 2000년 3월부터 2012년 9월까지 순천향대학교 서울병원 소아청소년과 유전대사 클리닉을 방문하여 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자들을 보면, 전형적 페닐케톤뇨증 156명, BH4 반응형 페닐케톤뇨증 23명, PTPS(6 pyruvoyl-tetrahydropterin synthase) 결핍증 9명, DHPR (dihydropteridine reductase) 결핍증 1명, GTPCH (Guanosine triphosphate cyclohydrolase) 결핍증 1명이 있었으며, 이중 BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단된 환자들 23명의 진료기록을 후향적으로 조사하였다. 연령별, 성별 분포, 진단 시 검사 수치와 유전자 변이, 경련이나 발달지연 유무 등의 예후에 대해 분석하였다.
- 5 mg/kg/day까지 다양한 것으로 보아 환자 마다 약물에의 반응이 상이함을 알 수 있었다. 23명 중 1명은 첫 치료를 시작한 시기와 치료 방법이 확실하지 않은 아이로 7세경 본원 전원 되었을 당시 혈중 페닐알라닌 농도 10 mg/dL였으며, BH4 부하검사상 BH4복용 후 12시간 뒤 혈중 페닐알라닌 농도 65% 감소하여, BH4 치료 시작한 아이로, 발달과 성장은 정상이었다. 유전자형은 R241C/T278I의 돌연변이를 보였으며, 형제관계인 동생은 생후 3주경 혈중 페닐알라닌 19.
- 치료 시작이 7세와, 30개월 경으로 늦어진 환자가 두 명 있었으며, 7세에 BH4 복용을 시작한 환자는 그 이전의 치료여부가 명확하지 않으나 정상발달 보였으며, 30개월경 처음 BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단받은 환자는 이미 발달지연이 있는 상태로 내원하였고, 치료유지 하였으나 언어와 사회성 부문에서 발달지연을 보였다. 총 23명중 발달지연을 보인 두 명의 환자는 R241C 대립유전자 돌연변이를 갖고 있었고, 이는 이전까지의 연구에서 경한 고페닐알라닌혈증 카테고리에 포함시킬 수 있는 유전자형이고(Guldberg et al.
- 23명 중 2명을 제외한 환자들에서 출생 2개월 이전에 특수분유 또는 BH4 치료를 시작하였고, 생후 2개월 이전에 치료를 시작한 환자들 중에서는 생후 1개월부터 특수분유 치료하였으나, 10개월부터 BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단되어 BH4 복용시기가 늦어진 환자 1명을 제외하고 발달지연은 보이지 않았다. 치료가 늦어진 환자 두 명중 한 명은 치료 시작시기가 명확하지 않으나 정상발달 보였으며, 생후 30개월경에 처음 BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단받은 환자는 이미 발달지연이 있는 상태였다.
성능/효과
- 1명의 환자에서 경련증상이 나타났으며, 이 환자는 생후 3주째에 타병원에서 페닐알라닌 14 mg/dL로 상승하여 전형적 페닐케톤뇨증 진단 후 특수분유 먹다가 생후 1달째에 본원으로 전원된 아이로 BH4 복용 후 페닐알라닌 농도 83% 감소하여, 생후 35일경부터 BH4 복용 시작하였고, 현재 28.5 mg/kg/day로 대상환자들 중 가장 고용량으로 복용 중이다.
- 23명 중 2명을 제외한 환자들에서 출생 2개월 이전에 특수분유 또는 BH4 치료를 시작하였고, 생후 2개월 이전에 치료를 시작한 환자들 중에서는 생후 1개월부터 특수분유 치료하였으나, 10개월부터 BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단되어 BH4 복용시기가 늦어진 환자 1명을 제외하고 발달지연은 보이지 않았다.
- 23명의 환자들 모두 유전자검사를 시행하였으며, 46개의 대립유전자중 R241C가 41.3%로 가장 많이 발견되었다. 유전자조합은 R241C/A259T 5명(21.
- BH4 투여 후 19명의 환자는 12시간째에 기저 페닐알라닌 농도의 30%이상 감소를 보여주었다. 2명의 환자는 8시간째에 54%, 57%의 감소를 보여주었고, 다른 2명의 환자가 24시간째에 61%, 78% 감소를 보였다.
- 알려진 사실과 일치하였다. BH4 투여 후 19명의 환자는 12시간째에 기저 페닐알라닌 농도의 30%이상 감소를 보여주었다. 2명의 환자는 8시간째에 54%, 57%의 감소를 보여주었고, 다른 2명의 환자가 24시간째에 61%, 78% 감소를 보였다.
- 그 외 특수분유 또는 BH4 치료 시작 시기와 BH4의 사용 용량, 임상 소견은 Table 3에 요약하였다. 각 약물의 사용 용량이 1.3 mg/kg/day에서 28.5 mg/kg/day까지 다양한 것으로 보아 환자 마다 약물에의 반응이 상이함을 알 수 있었다. 23명 중 1명은 첫 치료를 시작한 시기와 치료 방법이 확실하지 않은 아이로 7세경 본원 전원 되었을 당시 혈중 페닐알라닌 농도 10 mg/dL였으며, BH4 부하검사상 BH4복용 후 12시간 뒤 혈중 페닐알라닌 농도 65% 감소하여, BH4 치료 시작한 아이로, 발달과 성장은 정상이었다.
- 다른 1명의 환자는 출생 시에 Neonatal screening test(NST), Tandem mass 검사 시행하지 않았으며, 발달지연 있어 2년 8개월경 타병원 내원하여 처음 페닐케톤뇨증 진단받았고, BH4 부하검사 시행하였으나, 결과 명확하지 않아 본원 전원된 아이로, 본원에서 시행한 BH4 부하검사상 페닐알라닌 농도 70% 감소 보이며, DHPR 활성도 검사 및 소변 테린분석에서 정상 소견보여, 30개월경부터 BH4 복용을 시작하였으나, 언어와 사회발달 지연이 나타났다.
- 다른 1명의 환자는 출생 시에 Neonatal screening test(NST), Tandem mass 검사 시행하지 않았으며, 발달지연 있어 2년 8개월경 타병원 내원하여 처음 페닐케톤뇨증 진단받았고, BH4 부하검사 시행하였으나, 결과 명확하지 않아 본원 전원된 아이로, 본원에서 시행한 BH4 부하검사상 페닐알라닌 농도 70% 감소 보이며, DHPR 활성도 검사 및 소변 테린분석에서 정상 소견보여, 30개월경부터 BH4 복용을 시작하였으나, 언어와 사회발달 지연이 나타났다. 또 다른 1명의 환자는 NST 상 페닐알라닌 상승하여 PKU 진단 하에 1개월경부터 특수분유 치료하였으나, 10개월경 본원 전원되어 BH4 복용 시작한 환자로 인지기능검사상 IQ 85로 경도의 지능저하를 보였다.
- 모든 환자들에서 유전자 분석을 하였으며(Table 2), 발견된 유전자 돌연변이 중 241A>C가 가장 많았고 환자들 중 형제관계였던 경우 형과 동생에서 동일하게 R241C/T278I가 발견되었고, 남매관계였던 환자 둘에서는 R241C/A259T로 유전자 변이가 발견되었다.
- 23명 중 1명은 첫 치료를 시작한 시기와 치료 방법이 확실하지 않은 아이로 7세경 본원 전원 되었을 당시 혈중 페닐알라닌 농도 10 mg/dL였으며, BH4 부하검사상 BH4복용 후 12시간 뒤 혈중 페닐알라닌 농도 65% 감소하여, BH4 치료 시작한 아이로, 발달과 성장은 정상이었다. 유전자형은 R241C/T278I의 돌연변이를 보였으며, 형제관계인 동생은 생후 3주경 혈중 페닐알라닌 19.4 mg/dL 체크되고, BH4 부하검사시 페닐알라닌 농도 52% 감소하여, 생후 1달 경부터 약물치료 시작하였다. 유전자형은 형과 동일한 R241C/T278I의 돌연변이를 보였다.
- 국가별 가장 흔한 대립유전자 돌연변이를 살펴보면, 한국, 중국은 R243Q, 일본 R413P, 대만 R241C, 유럽 IVS12-1G>A로 나타났고, R243Q , IVS4-1G>4, Y204C 돌연변이들은 한국에서만이 아니라 동양국가 등에서 비교적 흔한 돌연변이로 밝혀졌다9, 10). 이번 연구에서 23명의 환자 모두 유전자검사를 시행하였으며, 46개의 대립유전자 중 R241C가 41.3%로 가장 많이 발견되었고, 한국, 중국에서 흔한 대립유전자 돌연변이로 알려진 R243Q가 이번 연구에서도 역시 흔하게 발견되었다.
- 이번 연구에서 23명의 환자 모두 초기 페닐알라닌 농도가 20 mg/dL 이하의 경한 고 페닐알라닌혈증과 경한 페닐케톤뇨증에 해당하였고, 경한 표현형일수록 BH4에 더 잘 반응한다고5) 알려진 사실과 일치하였다. BH4 투여 후 19명의 환자는 12시간째에 기저 페닐알라닌 농도의 30%이상 감소를 보여주었다.
- 이번 연구에서 23명중 2명을 제외한 환자들이 생후 2개월 이전에 특수분유 또는 BH4 치료를 시작하였고, 생후 2개월 이전에 치료를 시작한 환자들 중에서는 1명을 제외하고 정상 발달을 보였다.
- 치료 시작이 7세와, 30개월 경으로 늦어진 환자가 두 명 있었으며, 7세에 BH4 복용을 시작한 환자는 그 이전의 치료여부가 명확하지 않으나 정상발달 보였으며, 30개월경 처음 BH4 반응형 페닐케톤뇨증으로 진단받은 환자는 이미 발달지연이 있는 상태로 내원하였고, 치료유지 하였으나 언어와 사회성 부문에서 발달지연을 보였다. 총 23명중 발달지연을 보인 두 명의 환자는 R241C 대립유전자 돌연변이를 갖고 있었고, 이는 이전까지의 연구에서 경한 고페닐알라닌혈증 카테고리에 포함시킬 수 있는 유전자형이고(Guldberg et al. 1998), R241C는 조효소 결합부위 가까운 곳에 위치, 조효소와 직접적으로 상호작용하지는 않아, 돌연변이가 간접적으로 경한 구조적 변형을 유발(Erlandsen and Stevens 2001) 한다10)고 했던 만큼 빠른 진단이 이뤄졌다면 발달지연을 방지할 수 있었다는 점에서 신속한 진단과 치료의 중요함을 알 수 있었다.
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