이부프로펜은 비스테로이드성 소염진통제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAIDs)의 대표적인 성분이다. 이부프로펜은 결정성이 크기 때문에 난용성이며, 따라서 생체이용률(bioavailability)도 낮다. 이와 같은 난용성을 개선하기 위해서는 이부프로펜의 입도를 감소시킬 필요가 있다. 본 연구의 목적은 이부프로펜의 분쇄조건을 최적화하는데 있다. 이부프로펜을 분쇄하기 위하여 유성밀을 사용하였으며, Box-Behnken 방법을 이용하여 분쇄변수들의 최적조건을 구하였다. 이부프로펜 분쇄생성물의 물성을 조사하기 위하여 입도, 결정크기 및 인장강도 측정에는 각각 입도분석기, XRD, tensile/compression tester를 사용하였다. 분쇄 최적조건은 밀회전수는 290 rpm, 시료장입량은 24.6 g, 분쇄시간은 10분이었으며, 이 조건에서 이부프로펜 분쇄생성물의 입도는 $13.5{\mu}m$이었다. 이부프로펜은 분쇄 후 결정크기가 감소하였다. 이부프로펜 분쇄생성물의 정제의 상대밀도가 0.85~0.90인 범위에서 그 정제의 인장강도는 $12{\sim}14Kg_f/cm^2$ 이었다.
이부프로펜은 비스테로이드성 소염진통제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAIDs)의 대표적인 성분이다. 이부프로펜은 결정성이 크기 때문에 난용성이며, 따라서 생체이용률(bioavailability)도 낮다. 이와 같은 난용성을 개선하기 위해서는 이부프로펜의 입도를 감소시킬 필요가 있다. 본 연구의 목적은 이부프로펜의 분쇄조건을 최적화하는데 있다. 이부프로펜을 분쇄하기 위하여 유성밀을 사용하였으며, Box-Behnken 방법을 이용하여 분쇄변수들의 최적조건을 구하였다. 이부프로펜 분쇄생성물의 물성을 조사하기 위하여 입도, 결정크기 및 인장강도 측정에는 각각 입도분석기, XRD, tensile/compression tester를 사용하였다. 분쇄 최적조건은 밀회전수는 290 rpm, 시료장입량은 24.6 g, 분쇄시간은 10분이었으며, 이 조건에서 이부프로펜 분쇄생성물의 입도는 $13.5{\mu}m$이었다. 이부프로펜은 분쇄 후 결정크기가 감소하였다. 이부프로펜 분쇄생성물의 정제의 상대밀도가 0.85~0.90인 범위에서 그 정제의 인장강도는 $12{\sim}14Kg_f/cm^2$ 이었다.
Ibuprofen, non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs, is a highly crystalline substance with the pharmaceutical properties of poor solubility and low bioavailability. The size reduction of ibuprofen is needed to improve the solubility. The objective of this study is to optimize the grinding cond...
Ibuprofen, non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs, is a highly crystalline substance with the pharmaceutical properties of poor solubility and low bioavailability. The size reduction of ibuprofen is needed to improve the solubility. The objective of this study is to optimize the grinding condition of ibuprofen. Grinding of ibuprofen was carried out using a planetary mill. Grinding parameters were optimized using Box-Behnken experimental design method. The physical characteristics of ground ibuprofen were investigated for the particle size by particle size analyzer, for the crystal size by X-ray diffraction (XRD), and for the tensile strength by tensile/compression tester. The optimum conditions for the milling of ibuprofen were 290 rpm of the revolution number of mill, 24.6 g of the weight of sample, and 10 minutes of grinding time. The measured value of the particle size of ground ibuprofen at these optimum conditions was $13.5{\mu}m$. The results showed that the crystal size of ibuprofen was reduced by the planetary milling process. In case the relative density of the tablets formulated of ground ibuprofen was range of 0.85~0.90, the tensile strength of them was range of 1$2{\sim}14Kg_f/cm^2$.
Ibuprofen, non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs, is a highly crystalline substance with the pharmaceutical properties of poor solubility and low bioavailability. The size reduction of ibuprofen is needed to improve the solubility. The objective of this study is to optimize the grinding condition of ibuprofen. Grinding of ibuprofen was carried out using a planetary mill. Grinding parameters were optimized using Box-Behnken experimental design method. The physical characteristics of ground ibuprofen were investigated for the particle size by particle size analyzer, for the crystal size by X-ray diffraction (XRD), and for the tensile strength by tensile/compression tester. The optimum conditions for the milling of ibuprofen were 290 rpm of the revolution number of mill, 24.6 g of the weight of sample, and 10 minutes of grinding time. The measured value of the particle size of ground ibuprofen at these optimum conditions was $13.5{\mu}m$. The results showed that the crystal size of ibuprofen was reduced by the planetary milling process. In case the relative density of the tablets formulated of ground ibuprofen was range of 0.85~0.90, the tensile strength of them was range of 1$2{\sim}14Kg_f/cm^2$.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 분쇄공정 전·후의 이부프로펜 결정구조와 물리적, 화학적 변화를 조사하고자 XRD 분석을 하였다.
또한 분쇄 전·후의 이부프로펜 정제의 인장강도를 비교하고, 시판용 이부프로펜 정제의 인장강도와 가장 근접한 값을 갖는 분쇄생성물의 정제의 상대밀도값을 제시하고자 한다.
본 연구에서는 이부프로펜을 원료로 하여 밀회전수, 시료장입량, 분쇄시간 등의 분쇄공정변수가 분말의 입도에 미치는 영향을 입도분석을 통하여 확인하며, 이 때 반응표면분석법의 일종인 Box-Behnken Method으로 해석하여 최적의 분쇄조건을 찾고자 한다. XRD 패턴의 변화로부터 이부프로펜의 분쇄 전·후의 물성변화와 결정크기를 관찰하여 용해성을 추정하고자 한다.
본 연구에서의 목적은 유성밀링을 이용하여 난용성인 이부프로펜의 입도를 감소시켜서 용해성을 개선함과 동시에, 종래의 연구에서 제기되는 약물의 변질과 경제성 등을 비롯한 기타 단점을 보완하는데 있다.
제안 방법
Box-Behnken 방법을 이용하여, 밀회전수(X1), 시료장입량(X2) 및 분쇄시간(X3) 수준변화에 따른 종속변수(반응치, Y)인 이부프로펜 분쇄생성물의 입자경을 최적화하였다. 그 결과로부터 모사된 정준분석의 결과를 Fig.
그에 비하여, 본 실험에서는 유성밀을 이용하여 상온 및 상압에서 10분간 분쇄하여 중위경이 162 μm인 이부프로펜을 13 μm까지 감소시켰다.
또한 습식으로 입도분석을 할 때 150 μm 이상의 입자들은 분산되지 않고 부유하므로 입도를 측정할 수 없다[13]. 따라서 본 실험에서는 건식으로 이부프로펜을 입도분석하였으며, 분석 시 컴프레셔 압력은 0.5 bar, feed rate은 50%이었다. 그 입도분석의 결과는 중위경으로 나타내었다.
밀회전수(X1), 시료장입량(X2), 분쇄시간(X3) 수준변화에 따른 종속변수(반응치, Y)인 이부프로펜 분쇄생성물의 중위경을 예측하기 위하여 회귀분석을 하였으며, 이차다항회귀곡선의 회귀계수 값을 계산한 결과는 다음과 같다.
분쇄 전·후에 있어서 이부프로펜의 물성 변화를 평가하기 위하여 입도분석, XRD 분석, 결정크기, 인장강도를 측정하였다.
시료 400 mg을 pellet die (13 mmø)에 넣고, 정제의 폭이 일정한 길이가 될 때까지 시료를 압축한 다음 탈착하였다. 시료를 압축 시에는 압력을 약 450~6000 Kgf까지 조절하여 정제의 상대밀도(relative density)를 변화시켰다. 상대밀도를 계산하기 위해서는 진밀도(true density) 값을 사용해야 한다.
이 측정치들로부터 정제의 부피 및 밀도(density)를 구하였다. 이 정제의 밀도를 분체의 겉보기밀도로 나눔으로써 상대밀도 D를 구하였다. 정제의 인장강도를 구하기 위하여 사용한 기기는 인장압축스탠드(국산제작, M.
K-MV-600N2)에 푸쉬 풀게이지(일본 Imada DS2-500N, 최대하중; 50 Kgf)를 장착한 인장압축강도 측정기이다. 이 측정기에 cell을 부착한 다음, 정제를 두 개의 평판 사이에 놓고, 정제가 깨질 때까지 압축하여 압축강도의 최대값을 측정하였다. 압축강도의 최대값과 정제의 직경 및 두께의 측정치로부터 식 (2)에 [32] 따라 인장강도를 계산하였다.
정제를 평량하고, 캘리퍼스로 정제의 직경 및 두께를 측정하였다. 이 측정치들로부터 정제의 부피 및 밀도(density)를 구하였다. 이 정제의 밀도를 분체의 겉보기밀도로 나눔으로써 상대밀도 D를 구하였다.
이부프로펜의 난용성을 개선하고자, 반응표면분석법을 이용하여 이부프로펜을 분쇄하여 입도를 최소화시키고, 물리화학적 변화를 관찰하였으며, 성형조건을 탐색한 결과는 다음과 같다.
이부프로펜의 분쇄생성물로 성형한 정제(processed ibuprofen)과 시판용 이부프로펜 정제의 인장강도를 비교해 보았다. 시판용 이부프로펜의 정제는 원통형이고 코팅되어 있으며, 원통의 가장자리에서의 두께와 중심부의 두께가 서로 다른 중심이 볼록한 구조로 되어 있다.
입도분석을 하기 위하여 사용한 입도분석기는 영국 Malvern 사제 Mastersizer 2000이었으며, Scirocco 2000과 조합하여 입도분석을 하였다. Malvern 사에서는 분산제로서 Nonidet P40 (IgepalTM Ca-630)을 사용하여 이부프로펜을 습식으로 입도분석할 것을 추천하고[28] 있지만, 이와 같은 조건에서는 거품이 과다하게 발생하여 입도분석을 할 수 없었다.
정제의 인장강도를 구하기 위하여 다음과 같이 실험하였다. 정제를 평량하고, 캘리퍼스로 정제의 직경 및 두께를 측정하였다. 이 측정치들로부터 정제의 부피 및 밀도(density)를 구하였다.
대상 데이터
XRD 분석에는 Philips X’Pert PRO MPD X-ray diffractometer를 사용하였다.
기공도를 계산할 때 진밀도 대신에 입자밀도를 사용할 수도 있다[29]. 따라서 본 실험에서는 이부프로펜의 진밀도 대신에 Costa 등이 측정한 겉보기밀도 데이터를[27] 사용하였다. 정제를 제조할 때에는 윤활제는 사용하지 않았다.
본 연구에 사용한 시료는 이부프로펜 분말(ibuprofen, 대흥약품, 원산지; India)이었다. 이 시료의 중위경 측정값은 162 μm이었다.
분쇄하기 위하여 사용한 유성밀은 독일 FRITSCH 사제 Planetary Mono Mill ‘Pulverisette 6’ 이었다.
정제를 제조하기 위하여 사용한 성형압축기는 미국 Fred S. Carver 사제 Carver Laboratory Press Model 3393이었다. 시료 400 mg을 pellet die (13 mmø)에 넣고, 정제의 폭이 일정한 길이가 될 때까지 시료를 압축한 다음 탈착하였다.
데이터처리
3가지 요인 밀회전수(X1), 시료장입량(X2), 분쇄시간(X3)에 대하여 Table 1과 같이 수준을 조절하였다. 각 인자의 수준변화에 따른 이부프로펜의 입자경에 미치는 영향을 조사하기 위하여 분산분석, 회귀분석, 정준분석 등의 통계처리를 하였고, 통계분석에는 Minitab 15를 이용하였다. 2차다항회귀곡선식에 대해서는 식 (3)으로 나타낼 수 있다.
이론/모형
반응표면분석법(Response surface methodology; RSM) 중 하나인 Box-Behnken 방법을[34] 이용하여 실험설계를 하였다. 3가지 요인 밀회전수(X1), 시료장입량(X2), 분쇄시간(X3)에 대하여 Table 1과 같이 수준을 조절하였다.
성능/효과
(a)에서 알 수 있듯이 본 실험의 흥미영역을 기준으로 보면 밀회전수는 287.5638 rpm, 시료장입량은 24.6188 g, 분쇄시간은 11.4281분에서 중위경의 최적화를 보였으며, 이 조건에서 중위경의 예측값은 7.0205 μm이었다.
3에 실었다. Fig. 3에서 알 수 있듯이 상대밀도가 클수록 즉, 공극률이 감소할수록 인장강도는 대체로 증가하였다. 또한 분쇄생성물은 분쇄전보다 인장강도가 증가하였으며, 이 결과는 입자경이 감소할수록 인장강도는 증가한다는 Kachrimanis 등의[29] 결과와 같다.
다시 말해서 일반 실험설계에서는 요인 효과의 유의성 검증을 주목적으로 두지만 반응표면분석에서는 반응표면을 기초로 한 요인들의 최적 수준 결정이 주목적인 것이다[35]. 따라서 이 데이터에 대한 반응모형으로 일차다항회귀항과 이차다항회귀항으로 구성된 이차모형을 가정해도 충분하다고 할 수 있다.
따라서 이 정준분석결과에서의 분쇄조건과 가장 유사한 분쇄조건을 모사한 결과 밀회전수는 290.9716 rpm, 시료장입량은 24.6188 g, 분쇄시간은 9.9944분이었으며, 이 조건에서 중위경의 예측값은 7.2736 μm이었다(Fig.
9 사이에 있다. 본 실험에서의 이부프로펜 분쇄생성물의 상대밀도가 0.85~0.94(인장강도가 12 Kgf/cm2 이상인 범위)인 범위와 일반적인 정제의 상대밀도 0.7~0.9인 범위의 교집합을 구하면, 상대밀도가 0.85~0.90이다. 따라서 상대밀도가 0.
0 Kgf/cm2 이었다. 이 두 회사의 이부프로펜의 인장강도를 종합해 보면, 가장자리의 두께에서는 19~21 Kgf/cm2 이었으며 중심의 두께에서는 12 Kgf/cm2 이었다. Fig.
이부프로펜 분쇄생성물의 중위경에 대한 이차다항회귀곡선에서의 일차다항회귀(linear), 이차다항회귀(square)의 기여도를 검정한 결과를 Table 3에 나타내었다. 이 분산분석에서 볼 수 있듯이 일차다항회귀의 기여도가 이차다항회귀의 기여도보다 더 컸다. 일차다항회귀(유의확률=0.
이부프로펜 분쇄생성물의 중위경에 대한 이차다항회귀곡선식을 분산분석한 결과, 일차다항회귀는 유의수준 1%에서 유의한 차이가 있었으며, 이차다항회귀는 유의수준 5%에서 유의한 차이가 있었고, total regress는 유의수준 5%에서 유의한 차이가 있었다. 밀회전수(X1), 시료장입량(X2), 분쇄시간(X3) 수준변화에 따른 종속변수(반응치, Y)인 이부프로펜 분쇄생성물의 중위경을 예측하기 위하여 회귀분석한 결과, 이 회귀곡선식의 R-제곱(수정)은 0.
이부프로펜의 분쇄 전·후의 XRD 패턴 변화를 관찰한 결과 정성적인 변화는 없었으며, 분쇄생성물은 결정크기의 감소로 인해 peak intensity는 감소하고, peak의 폭은 넓어졌다.
이와 같은 분산분석결과를 정리해 보면, 회귀의 유의성을 검증하는 모델에 대한 유의확률 결과에 의하면 가정한 회귀모형이 통계적으로 극히 유의하다고는 할 수 있으나, 적합성결여 결과에 의하면 이 회귀모형으로는 데이터의 변화패턴을 잘 설명하지 못한다는 상반된 결론을 얻었다. 이 경우에 대해서는, 가정된 회귀모형으로 자료 적합이 안 되는 것은 아니지만, 적합성결여분석에 시사하듯 선형제곱모형이 자료를 잘 설명할 수 있는 최상의 모형은 아닌 것으로 판단된다[35].
이 분산분석에서 볼 수 있듯이 일차다항회귀의 기여도가 이차다항회귀의 기여도보다 더 컸다. 일차다항회귀(유의확률=0.008)는 유의수준 1%에서 유의한 차이가 있었으며, 이차다항회귀(유의확률=0.016)는 유의수준 5%에서 유의한 차이가 있었고, total regress(유의확률=0.014)는 유의수준 5%에서 유의한 차이가 있었다.
분쇄생성물의 입도만을 비교해 본다면 본 실험 결과가 Cho 등[13]과 Kayrak 등[20]의 결과보다 다소 떨어지기는 하지만, 분쇄온도, 분쇄시간, 압력과 원료의 입도 등을 감안해 본다면 본 실험결과가 그들의 결과 보다 더 우수하다고 할 수 있겠다. 즉, 본 실험에서 이부프로펜의 입도를 최소화하기 위한 일환으로 반응표면분석법을 이용하여 유성밀로 분쇄한 결과는 종래의 연구의 결과보다 더 우수한 것으로 판단된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
이부프로펜이란 무엇입니까?
이부프로펜은 아스피린과 더불어 대표적인 비스테로이드성 소염진통제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAIDs)이며, 소염, 진통, 해열 작용을 하는 약물이다. 이부프로펜은 소수성 결합구조를 가지고 있기 때문에 난용성이다.
이부프로펜이 난용성인 이유는 무엇입니까?
이부프로펜은 아스피린과 더불어 대표적인 비스테로이드성 소염진통제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs; NSAIDs)이며, 소염, 진통, 해열 작용을 하는 약물이다. 이부프로펜은 소수성 결합구조를 가지고 있기 때문에 난용성이다. 일반적으로 난용성 원료 의약품을 환자에게 그대로 투여하는 경우, 약물의 용출과 치료 상의 흡수가 매우 낮다[1].
이부프로펜의 난용성을 개선하기 위한 두 가지 방법과 각각의 특징은 무엇입니까?
이부프로펜의 난용성을 개선하기 위하여 통상적으로 두 가지 방법을 이용하고 있다[13]. 한 가지 방법은 약물 표면에 친수성기를 부가하거나 계면활성제를 첨가하여 가용화시키는 방법이다[14~17]. 이 방법들은 건조공정이 필수적으로 필요하며, carrier 물질을 합성하고 기능성을 부여하는데 시간이 많이 소요된다는 문제점이 있다.
또 한 가지 방법은 분쇄, 분무건조, 동결건조 등과 같은 공정에 의하여, 분체의 입도를 감소시켜서 표면적을 증가시키거나 혹은 표면개질하여 약물의 용출속도를 향상시키는 방법이다[13,18~22]. 동결건조로 얻어진 정제는 매우 다공성인 구조이므로 정제를 구강 속에 투입하면 정제의 pore 속으로 침이 급속으로 침투되어, 급속 분해가 가능하나[18] 비용이 많이 드는 문제점이 있다. 분무건조 공정은 특수 제형(dosage form)의 용도로도 사용되는데[19], 용융점이 낮은 약물(이부프로펜의 용융점은 75~77 oC)의 경우에는 이 공정 중에 발생하는 높은 열 등에 의하여 약물이 화학적 변화를 일으키는 문제점과, 다량의 용매를 사용 시 용매의 잔류, 용매처분과 고 에너지 사용 등과 같은 문제점 등을 가지고 있다.
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