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문제 정의
- 이에 본 저자는 PSD에 사용되는 천왕보심단 (Tianwangbuxin-dan, 天王補心丹)의 효과를 입증하기 위해 무작위 배정, 이중 맹검, 비교약 대조연구를 시행하였다.
제안 방법
- BDI와 HDRS의 측정은 먼저 기초검사와 함께 시행하였으며(Measure 1), 이후 시험약물을 복용하는 16주 동안 매 4주(Measure 2, Measure 3, Measure 4, Measure 5)마다 측정하여 총 5회 측정하였다. BDI 와 HDRS의 측정은 측정자가 대상자와 대화하는 방법으로 시행하였으며, 숙련된 한의사 한 명이 시행하였다. BDI는 Beck의 기준30을 따랐으며, HDRS 는 Hamilton의 기준31을 따랐다.
- BDI와 HDRS는 점수가 높을수록 심한 우울증을 나타낸다. BDI와 HDRS의 측정은 먼저 기초검사와 함께 시행하였으며(Measure 1), 이후 시험약물을 복용하는 16주 동안 매 4주(Measure 2, Measure 3, Measure 4, Measure 5)마다 측정하여 총 5회 측정하였다. BDI 와 HDRS의 측정은 측정자가 대상자와 대화하는 방법으로 시행하였으며, 숙련된 한의사 한 명이 시행하였다.
- 또한 PSD가 호전되는 시점을 관찰하기 위하여 각 그룹에서 Measure 1과 다른 측정시점을 비교하 였다. 그 결과 천왕보심단 그룹에서는 모든 측정 시점에서 Measure 1과 대비하여 통계적으로 유의미한 차이를 보였다{Measure 2, F(1,26)=16.
- 또한 PSD의 정도를 측정하기 위하여 BDI와 HDRS를 사용하였다. BDI는 주관적인 자기 보고 형태로, 4점 척도 20문항으로 구성되어있으며, HDRS는 전문가가 측정하는 형태로 3점 척도 8문항과 5점 척도 9문항으로 구성되어있다.
- 모든 임상시험대상자는 약물을 하루 한번 아침 9시±30분에 복용하도록 교육받았다. 매달 약물의 복용이 종료되는 시점에 임상시험대상자는 뇌졸중 센터를 다시 방문하여 이상반응의 조사, 프로토콜 순응도의 확인, BDI와 HDRS의 측정, 병력 및 약물 투여력 조사, 키, 몸무게 등의 신체적 검사 등을 수행하였으며, 남아있는 약물을 확인하여 70%이상의 순응도를 보일 경우 다시 4주 분의 약물을 추가로 처방 받았다. 이와 같은 방법으로 16주간 약물을 복용한 후, 약물의 복용이 종료되는 시점에서 기초 검사를 재시행하였다(Fig.
- 모든 임상시험대상자는 약물을 하루 한번 아침 9시±30분에 복용하도록 교육받았다.
- 본 연구는 PSD환자를 대상으로 무작위 배정, 이중 맹검, 비열등성 시험을 진행하여 천왕보심단과 플루오세틴의 항우울효과를 비교하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
- 매달 약물의 복용이 종료되는 시점에 임상시험대상자는 뇌졸중 센터를 다시 방문하여 이상반응의 조사, 프로토콜 순응도의 확인, BDI와 HDRS의 측정, 병력 및 약물 투여력 조사, 키, 몸무게 등의 신체적 검사 등을 수행하였으며, 남아있는 약물을 확인하여 70%이상의 순응도를 보일 경우 다시 4주 분의 약물을 추가로 처방 받았다. 이와 같은 방법으로 16주간 약물을 복용한 후, 약물의 복용이 종료되는 시점에서 기초 검사를 재시행하였다(Fig. 1). 매 방문시 남아있는 약물을 확인하여 임상시험대 상자가 약물을 70%이하로 복용했을 경우 불순응한 것으로 결정하였다.
- 임상시험대상자의 세부적인 정보를 수집하기 위하여, 본 연구에 참여하기 전에 인구학적 조사, 병력 및 약물 투여력 조사, 키, 몸무게 등의 신체적 검사, 심전도, 흉부 x-ray, 혈액검사(WBC, RBC, HGB, HCT, PLC, differential count of neutrophil, lymphocyte, monocyte, eosinophil, basophil), 혈액의 화학적 검사 (glucose, creatinine, BUN, cholesterol, total protein, albumin, aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase(ALT), alkaline phosphatase(ALP), γ-GTP, Total bilirubin, Na, K, Cl) 그리고 소변검사(Specific gravity, pH, albumin, glucose, ketone, bilirubin, occult blood, urobilinogen, nitrite, color, microscopic examination of RBC, WBC, squamous cell) 등의 기초 검사를 시행하였다.
- 각 측정시점 두 그룹간에 차이를 확인하기 위해서는 독립 표본 t-test (Independent t-test, Student t-test)를 시행하였다. 천왕보심단 혹은 플루오세틴의 항우울효과가 나타난 시점을 분석하기 위해 Measure 1을 기준으로 각 측정시점과 대비를 시행하였다. 또한 두 그룹간에 임상시험대상자의 개인적 특성 차이가 있는지 분석하기 위하여 카이제곱검정(χ2-test) 혹은 독립 표본 t-test(Independent t-test, Student t-test)를 시행하였다.
- 본 연구에 사용된 약물은 천왕보심단, 플루오세틴, 위약이며, 세 가지 모두 동일한 외형의 불투명 한 캡슐에 충전되었다. 천왕보심단은 1일 복용용량을 고려하면, 2캡슐이 필요하고, 플루오세틴은 1캡슐이 필요하기 때문에, 최소공배수를 고려해서 총 3캡슐을 1일 복용분량으로 설정하였다. 즉, 천왕보심단 그룹은 천왕보심단 2캡슐과 위약 1캡슐, 플루오세틴 그룹은 플루오세틴 1캡슐과 위약 2캡슐로 구성되었다.
대상 데이터
- 넷째, 뇌경색의 위치가 시상하부인 환자. 다섯째, 극심한 실어증, 의식장애 혹은 인지장애로 인하여 의사소통이 불가능한 환자. 여섯째, 스테로이드계 약물을 복용중인 환자.
- 본 연구는 원광대학교 광주한방병원 뇌졸중 센터에서 입원치료 혹은 외래치료를 받은 PSD환자 113명을 대상으로 시행하였다. 모든 검사 및 투약을 시행하기 이전에 환자 혹은 법정 대리인에게 동의서를 받은 후 진행하였다.
- 본 연구에 사용된 약물은 천왕보심단, 플루오세틴, 위약이며, 세 가지 모두 동일한 외형의 불투명 한 캡슐에 충전되었다. 천왕보심단은 1일 복용용량을 고려하면, 2캡슐이 필요하고, 플루오세틴은 1캡슐이 필요하기 때문에, 최소공배수를 고려해서 총 3캡슐을 1일 복용분량으로 설정하였다.
- 셋째, 뇌졸중 후 기분장애를 호소하여 DSM-IV상 주요 우울 증성 장애(major & minor depression)에 해당되거나, 기존에 진행된 연구29를 근거로 하여 Beck’s depression inventory(BDI)30가 14점 이상 혹은 Hamilton Depression Rating Scale(HDRS)31가 7점 이상인 환자를 대상으로 하였다.
- 다섯째, 극심한 실어증, 의식장애 혹은 인지장애로 인하여 의사소통이 불가능한 환자. 여섯째, 스테로이드계 약물을 복용중인 환자. 일곱째, 뇌졸중 발병 이전에 기분장애 등 정신병력이 있는 환자.
- 총 113명의 임상시험대상자가 본 연구에 참여하였으나, 25명의 임상시험대상자가 제외기준에 해당되거나 동의철회를 이유로 연구에서 제외되었고, 88명의 임상시험대상자가 각 그룹에 44명씩 무작위 배정되었다. 연구 진행 도중 천왕보심단 그룹에서는 타병원 입원 혹은 항우울제 중복투여 등으로 인해 6명의 대상자가 동의철회 혹은 순응도 미달로 중도 탈락되어, 총 38명의 임상시험대상자 결과가 분석에 포함되었다. 플루오세틴 그룹에서는 19명의 임상시험대상자가 유사한 이유로 동의철회 혹은 순응도 미달로 중도 탈락되어, 총 25명의 임상시험대 상자 결과가 분석에 포함되었다(Fig.
- 이에 유의수준 5%, 검정력 80%로 가정하여 Zα=1.64(단측검증), Zβ=0.84, δ=2 σ=3.15를 아래 공식에 대입해 구한 N값에 탈락률을 30% 고려하면 천왕보심단 그룹과 플루오세틴 그룹은 각각 44명으로 총 88명을 선정하였다.
- 천왕보심단(1캡슐, 550 mg)은 한국 식약처에 신고된 한국신약의 제품을 사용하였으며, 적응증은 불면, 불안, 초조, 목마름, 두근거림, 숨참, 신경쇠약, 건망, 번열 등으로 고시되어 있다34. 플루오세틴은 한국릴리의 프로작 20 mg을 사용하였으며, 적응증은 우울증, 신경성 식욕과항진증, 강박반응성 질환, 월경전 불쾌장애 등으로 고시되어 있다35.
- 연구 진행 도중 천왕보심단 그룹에서는 타병원 입원 혹은 항우울제 중복투여 등으로 인해 6명의 대상자가 동의철회 혹은 순응도 미달로 중도 탈락되어, 총 38명의 임상시험대상자 결과가 분석에 포함되었다. 플루오세틴 그룹에서는 19명의 임상시험대상자가 유사한 이유로 동의철회 혹은 순응도 미달로 중도 탈락되어, 총 25명의 임상시험대 상자 결과가 분석에 포함되었다(Fig. 2). 두 그룹간에 임상시험대상자의 일반적인 특성 차이는 보이지 않았다(Table 2).
데이터처리
- BDI와 HDRS의 각 그룹 내에서의 시간에 따른 변화와 각 그룹간의 조건에 따른 변화를 분석하기 위하여 반복측정분산분석(repeated measures analysis of variance(ANOVA))을 시행하였다.
- BDI와 HDRS의 각 그룹 내에서의 시간에 따른 변화와 각 그룹간의 조건에 따른 변화를 분석하기 위하여 반복측정분산분석(repeated measures analysis of variance(ANOVA))을 시행하였다. 각 측정시점 두 그룹간에 차이를 확인하기 위해서는 독립 표본 t-test (Independent t-test, Student t-test)를 시행하였다. 천왕보심단 혹은 플루오세틴의 항우울효과가 나타난 시점을 분석하기 위해 Measure 1을 기준으로 각 측정시점과 대비를 시행하였다.
- 또한 두 그룹간에 임상시험대상자의 개인적 특성 차이가 있는지 분석하기 위하여 카이제곱검정(χ2-test) 혹은 독립 표본 t-test(Independent t-test, Student t-test)를 시행하였다.
- 수집된 자료는 데이터 코딩을 거쳐 SPSS for window(ver 20.0) 통계 패키지 프로그램을 사용하 였으며, 기존 연구8,20,21,32에 근거하여 최소 4주 이상 시험약을 복용한 임상시험대상자를 계획서순응 대상자군(유효성 분석 대상군)으로 인정하여 우울측 정치를 분석하였다(Per Protocol Analysis). BDI와 HDRS의 각 그룹 내에서의 시간에 따른 변화와 각 그룹간의 조건에 따른 변화를 분석하기 위하여 반복측정분산분석(repeated measures analysis of variance(ANOVA))을 시행하였다.
이론/모형
- BDI 와 HDRS의 측정은 측정자가 대상자와 대화하는 방법으로 시행하였으며, 숙련된 한의사 한 명이 시행하였다. BDI는 Beck의 기준30을 따랐으며, HDRS 는 Hamilton의 기준31을 따랐다.
성능/효과
- Measure 1과 각 측정시점의 대비에서 천왕보심단과 플루오세틴은 모든 시점에서 BDI와 HDRS가 유의하게 감소하는 결과를 얻었다. 기존 연구들7,8,14,15에서는 PSD환자를 대상으로 SSRI계열 약물인 플루오세틴 혹은 시탈로프람(citalopram)을 3-4주가량 복용하였을 때, 항우울효과가 나타나는 것으로 관찰되었다.
- 첫째, 윤리적 문제로 인하여 위약 그룹을 만들지 못하여 PSD가 약물의 복용에 영향을 받지 않고 시간의 흐름에 따라 자발적으로 호전되었을 가능 성을 배제할 수 없다. 그러나 플루오세틴은 위약만을 복용한 대조군에 비하여 PSD의 치료에 있어 효과적이라는 기존 연구들8,14-17을 근거로 하였을 때, 본 연구에서도 플루오세틴이 유의한 항우울효과를 보였을 것으로 사료되며, 이와 비슷한 결과를 보인 천왕보심단 역시 플루오세틴과 유의한 항우울효과를 보였을 것으로 사료된다.
- 다만 기존에 동물을 대상으로 진행된 박 등39의 연구에서는 천왕보심단이 모든 뇌 부위에서 Monoamine 과 그 대사산물을 유의성 있게 증가시키지는 못하 지만, Dopamine과 Serotonin의 재흡수 및 분해를 억제하는 작용이 있다고 하였고, 김 등44의 연구에서는 천왕보심단이 항경련제인 디아제팜(Diazepam) 에 비하여 항경련작용이 뛰어났으며 이외에도 진정작용, 혈관확장작용 및 강하효과 등을 보여 자율신경실조증상, 신경쇠약, 불면증 등에 응용해볼 수 있다고 하였다. 기존의 연구들39,44 결과와 본 연구에서 천왕보심단의 효과가 플루오세틴 효과와 유사한 패턴을 보이는 특징을 고려하면, 기전적으로는 Serotonin 재흡수 억제를 통해 PSD에 효과가 있고, 증상적으로는 자율신경관련 증상을 호전시키는 효과가 있을 것으로 사료된다. 그러나 현재까지는 이와 관련된 상세한 연구가 미비한 실정으로 향후 이와 관련된 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 넷째, 선정기준에 해당된 임상시험 대상자 88명 중 두 그룹을 합쳐 총 25명이 동의철회 혹은 순응도 미달로 중도 탈락하였다. 우리나라 임상 구조상 뇌졸중 환자는 초기에 양방처치를 받고 그때부터 양약을 복용하면서 한방병원에는 재활을 위해서 내원하는 경우가 많다.
- 또한, BDI의 Measure 4를 제외하고 나머지 모든 측정 시점에서 두 약물간의 효과차이를 보이지 않았다. 둘째, Measure 1과 각 측정시점과의 대비에서 천왕보심단과 플루오세틴은 복용 4주후부터 효과가 관찰되기 시작하여 복용 16주까지 지속적으로 관찰되었다.
- 반복측정 분산분석(ANOVA) 결과 천왕보심단은 플루오세틴에 비하여 열등하지 않은 효과를 보였고 {F(1,45)=0.090, n.s}, 독립표본 t-test로 각 측정시점 별 그룹간(천왕보심단, 플루오세틴) 차이를 검증한 결과 모든 측정시점에서 유의한 차이를 보이지 못하였다{Measure 1, t(61)=0.112, n.s; Measure 2, t(61)=0.260, n.s; Measure 3, t(58)=0.322, n.s; Measure 4, t(55)=1.310, n.s; Measure 5, t(45)=0.364, n.s}.
- 반복측정 분산분석(ANOVA) 결과 천왕보심단은 플루오세틴에 비하여 열등하지 않은 효과를 보였고{F(1,45)=0.812, n.s}, 독립표본 t-test로 각 측정 시점별 그룹간(천왕보심단, 플루오세틴) 차이를 검증한 결과 Measure 4를 제외한 다른 모든 측정시점에서 그룹간 차이가 나타나지 않았다{Measure 1, t(61)=0.558, n.s; Measure 2, t(61)=0.320, n.s; Measure 3, t(58)=1.729, n.s; Measure 4, t(55)=2.012, p<0.05; Measure 5, t(45)=0.770, n.s}.
- 또한 Mead 등19은 메타 분석에서 플루오세틴을 복용한 PSD환자가 플루오 세틴을 복용하지 않은 PSD환자보다 좋은 결과를 보였다고 보고하였다. 본 연구에서도 플루오세틴은 PSD환자의 우울증을 유의하게 감소시켰는데, 특히 첫 측정시점인 4주복용 후 측정(Measure 2)에서 그 효과가 관찰되었고 16주(Measure 5)까지 지속됨을 알 수 있었다.
- 또한 PSD환자를 대상으로 한 Gonzalez-Torrecillas 등의 연구16에서는 위약 그룹에 비하여 플루오세틴 그룹에서 2주째부터 항우울 효과가 나타나는 것으로 관찰되었으나, Li LianTao 등의 연구15에서는 플루오세틴 그룹이 2주째에는 위약 그룹에 비하여 별다른 호전을 보이지 못하여 유의한 항우울효과가 관찰되지 못했다. 비록 본 연구에서는 Measure 1과 Measure 2 사이에 BDI 혹은 HDRS를 추가적으로 측정하지 않아, 어느 시점부터 항우울효과가 시작되었는지 알 수 없었지만, Measure 2부터 BDI와 HDRS가 복용 이전에 비하여 유의하게 감소하여 기존 연구들과 부합하는 결과를 보였다. Anderson 등의 연구7에서는 PSD환자를 대상으로 SSRI계열 약물을 16주까지만 복용하게 한 후, 추가적으로 4주 후의 우울 정도를 추적 관찰하였는데, SSRI계열 약물을 복용했던 PSD환자와 위약을 복용한 PSD환자의 우울 정도와 비슷해져 약물을 중단하면서 다시 PSD가 심해지는 결과를 보였다.
- 셋째, 천왕보심단은 플루오세틴과 같이 단일성분이 아니기 때문에 어떠한 성분이 어떠한 기전으 로 PSD의 치료에 영향을 미쳤는지 알 수 없다. 다만 기존에 동물을 대상으로 진행된 박 등39의 연구에서는 천왕보심단이 모든 뇌 부위에서 Monoamine 과 그 대사산물을 유의성 있게 증가시키지는 못하 지만, Dopamine과 Serotonin의 재흡수 및 분해를 억제하는 작용이 있다고 하였고, 김 등44의 연구에서는 천왕보심단이 항경련제인 디아제팜(Diazepam) 에 비하여 항경련작용이 뛰어났으며 이외에도 진정작용, 혈관확장작용 및 강하효과 등을 보여 자율신경실조증상, 신경쇠약, 불면증 등에 응용해볼 수 있다고 하였다.
- 이러한 제한점에도 불구하고, 본 연구에서는 63명의 PSD 환자를 통해 천왕보심단은 플루오세틴에 비해 열등하지 않은 효과를 보였으며, 특이한 부작용을 보이지 않았다는 결론을 얻었다. 그러므로 향후 본 연구에서 나타난 제한점을 해결한 추가적인 연구가 진행된다면, PSD의 한의학적 치료에 있어 새로운 방향을 제시할 수 있을 것으로 사료된다.
- 천왕보심단 그룹에서 BDI점수는 시간이 지날수록 감소하는 양상을 보였다(Measure 1=19.92±1.15, Measure 2=15.87±1.07, Measure 3=13.53±1.03, Measure 4=11.63±1.13, Measure 5=8.39±1.18)(Mean±SEM).
- 천왕보심단 그룹에서 HDRS점수는 시간이 지날수록 감소하는 양상을 보였다(Measure 1=13.71±0.76, Measure 2=10.92±0.92, Measure 3=10.00±0.87, Measure 4=8.95±0.84, Measure 5=6.53±0.96)(Mean±SEM).
- 첫째, 반복측정 분산분석(ANOVA) 결과 PSD환자의 BDI와 HDRS를 통해 천왕보심단과 플루오세틴의 항우울효과를 파악하였을 때, 천왕보심단은 플루오세틴에 비하여 열등하지 않은 결과를 보였다. 또한, BDI의 Measure 4를 제외하고 나머지 모든 측정 시점에서 두 약물간의 효과차이를 보이지 않았다.
- 본 연구는 다음과 같은 제한점을 가지고 있다. 첫째, 윤리적 문제로 인하여 위약 그룹을 만들지 못하여 PSD가 약물의 복용에 영향을 받지 않고 시간의 흐름에 따라 자발적으로 호전되었을 가능 성을 배제할 수 없다. 그러나 플루오세틴은 위약만을 복용한 대조군에 비하여 PSD의 치료에 있어 효과적이라는 기존 연구들8,14-17을 근거로 하였을 때, 본 연구에서도 플루오세틴이 유의한 항우울효과를 보였을 것으로 사료되며, 이와 비슷한 결과를 보인 천왕보심단 역시 플루오세틴과 유의한 항우울효과를 보였을 것으로 사료된다.
후속연구
- 기존의 연구들39,44 결과와 본 연구에서 천왕보심단의 효과가 플루오세틴 효과와 유사한 패턴을 보이는 특징을 고려하면, 기전적으로는 Serotonin 재흡수 억제를 통해 PSD에 효과가 있고, 증상적으로는 자율신경관련 증상을 호전시키는 효과가 있을 것으로 사료된다. 그러나 현재까지는 이와 관련된 상세한 연구가 미비한 실정으로 향후 이와 관련된 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 이러한 제한점에도 불구하고, 본 연구에서는 63명의 PSD 환자를 통해 천왕보심단은 플루오세틴에 비해 열등하지 않은 효과를 보였으며, 특이한 부작용을 보이지 않았다는 결론을 얻었다. 그러므로 향후 본 연구에서 나타난 제한점을 해결한 추가적인 연구가 진행된다면, PSD의 한의학적 치료에 있어 새로운 방향을 제시할 수 있을 것으로 사료된다.
- 본 무작위 배정, 이중맹검, 비열등성 임상시험에서 천왕보심단이 PSD에 유효한 결과는 기존 연구들인 TCA계열 약물인 imipramine 과 비교하여 더 높은 항우울효과를 보인 연구39, 혹은 중의학 임상에서 불면, 안절부절못함, 피로 그리고 두근거림 등에 사용한 연구40와 일치한다. 단, 천왕보심단이 SSRI계열 약물인 플루오세틴과 비열등한 효과를 보인 것에 대한 기전연구를 위해 동물연구나 대사체(metabolics)연구가 추후에 필요할 것으로 사료된다.
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