Allergic rhinitis is a growing tendency to increase. Following this tendency, allergic rhinitis is lively studied also in Korean oriental medicine. Bupleuri Radix (BR) has been used for many inflammatory diseases, but experimental backgrounds are not enough to treat allergic rhinitis. So in this stu...
Allergic rhinitis is a growing tendency to increase. Following this tendency, allergic rhinitis is lively studied also in Korean oriental medicine. Bupleuri Radix (BR) has been used for many inflammatory diseases, but experimental backgrounds are not enough to treat allergic rhinitis. So in this study, effects of BR on OVA-induced allergic rhinitis model of BALB/c mice were examined. Thirty two BALB/c mice are equally devided into four groups; control group, OVA group, OVA+BR group, OVA+Cet group. The OVA, OVA+BR and OVA+Cet groups were induced allergic rhinitis by sensitizing to OVA. And then saline solution included BR (10.6 mg/kg body weight) was administered to the OVA+BR group orally. The number of nasal rubbing and nasal sneezing was evaluated for 10 days and later serological and histological changes were analyzed. Serological analysis included the serum levels of cytokines and chemokines (IL-4, IL-5, IL-12, MCP-1, MIP-2), total IgE and OVA-specific IgE levels in serum. Histological analysis included thickness of nasal septum, eosinophil counts changes of nasal mucosa, infiltration of eosinophil in nasal mucosa and histological changes of nasal mucosa. The number of nasal rubbing and nasal sneezing was significantly decreased in the OVA+BR group. The serum levels of IL-4, IL-5, MCP-1, MIP-2 were significantly decreased in the OVA+BR group but the serum levels of IL-1β had not significance. Total IgE and OVA-specific IgE levels in serum were decreased in the OVA+BR group, but total IgE levels in serum had only significance. Thickness of nasal septum, eosinophil counts of nasal mucosa and infiltration of eosinophil in nasal mucosa were significantly decreased in the OVA+BR group. From the results of this study, we think that BR has an effect on improvement of allergic rhinitis by improving nasal rubbing and nasal sneezing, reducing histological changes of nasal mucosa and infiltration of eosinophil in nasal mucosa, inhibiting increasing of the serum levels of cytokines, chemokines and total IgE.
Allergic rhinitis is a growing tendency to increase. Following this tendency, allergic rhinitis is lively studied also in Korean oriental medicine. Bupleuri Radix (BR) has been used for many inflammatory diseases, but experimental backgrounds are not enough to treat allergic rhinitis. So in this study, effects of BR on OVA-induced allergic rhinitis model of BALB/c mice were examined. Thirty two BALB/c mice are equally devided into four groups; control group, OVA group, OVA+BR group, OVA+Cet group. The OVA, OVA+BR and OVA+Cet groups were induced allergic rhinitis by sensitizing to OVA. And then saline solution included BR (10.6 mg/kg body weight) was administered to the OVA+BR group orally. The number of nasal rubbing and nasal sneezing was evaluated for 10 days and later serological and histological changes were analyzed. Serological analysis included the serum levels of cytokines and chemokines (IL-4, IL-5, IL-12, MCP-1, MIP-2), total IgE and OVA-specific IgE levels in serum. Histological analysis included thickness of nasal septum, eosinophil counts changes of nasal mucosa, infiltration of eosinophil in nasal mucosa and histological changes of nasal mucosa. The number of nasal rubbing and nasal sneezing was significantly decreased in the OVA+BR group. The serum levels of IL-4, IL-5, MCP-1, MIP-2 were significantly decreased in the OVA+BR group but the serum levels of IL-1β had not significance. Total IgE and OVA-specific IgE levels in serum were decreased in the OVA+BR group, but total IgE levels in serum had only significance. Thickness of nasal septum, eosinophil counts of nasal mucosa and infiltration of eosinophil in nasal mucosa were significantly decreased in the OVA+BR group. From the results of this study, we think that BR has an effect on improvement of allergic rhinitis by improving nasal rubbing and nasal sneezing, reducing histological changes of nasal mucosa and infiltration of eosinophil in nasal mucosa, inhibiting increasing of the serum levels of cytokines, chemokines and total IgE.
그간 진행된 연구들에서도 알레르기성 비염에 대한 柴胡의 유효성에 있어서 견해의 차이를 보이고 있는데, 柴胡가 함유된 柴平湯의 항알레르기 효과로 알레르기성 비염에 柴平湯의 응용을 시사한 연구결과24)가 있는 반면에 柴胡가 알레르기성 비염에 대하여 큰 영향을 끼치지 못한다는 연구결과25)도 있으나 후자의 연구는 약재의 용량과 시료 성분의 추출 방법에서 본 연구와 차이가 있었던 점이 고려되어야 할 것이다. 柴胡의 효능과 약리학적 작용을 종합하여 고려하면 알레르기성 비염 치료에 있어서 柴胡가 유효성이 있을 것이라고 판단되어 지는 바, 저자는 현재까지 알레르기성 비염에서 柴胡의 역할에 대한 일치된 견해가 미흡하므로 좀 더 명확한 연구가 필요하다고 생각하여 연구를 진행하였다.
이에 본 연구에서는 알레르기성 비염 병태 모델을 BALB/c mice로 유도하여 柴胡가 행동지표와 여러 혈액학적 지표의 변화 및 조직학적 변화에 어떤 영향을 끼치는지 관찰한 결과 柴胡가 알레르기성 비염에 유의한 효과가 있다는 결론을 도출하였기에 보고하고자 한다.
제안 방법
6 주령의 암컷 BALB/c mice를 일주일 간 안정시킨 후 0, 7, 14 일째에 250 μg의 chicken egg albumin(OVA, Sigma)와 10 mg의 aluminum hydroxide(Alum, Sigma)를 phosphate buffered saline(PBS) 1 mL에 혼합한 다음 200 μL를 복강 투여하여 항체생성을 유도하였다. 14 일째 투여 후 일주일 뒤인 21 일째부터 10 일 동안 매일 PBS에 녹인 50 μg/mL의 OVA를 20 μL을 비강으로 투여하고 2분 동안 약의 흡수를 기다린 뒤 알레르기성 비염의 행동증상인 코를 긁는(nasal rubbing) 시간과 재채기(sneezing) 횟수를 10 분 동안 측정하였다. 행동관찰일 10 일 동안 대조군(Control 군, n=8)과 OVA 유발군(OVA 군, n=8)은 생리식염수를 경구 투여하였고, 柴胡투여군(BR 군, n=8)은 BR 물 추출물 10.
6 주령의 암컷 BALB/c mice를 일주일 간 안정시킨 후 0, 7, 14 일째에 250 μg의 chicken egg albumin(OVA, Sigma)와 10 mg의 aluminum hydroxide(Alum, Sigma)를 phosphate buffered saline(PBS) 1 mL에 혼합한 다음 200 μL를 복강 투여하여 항체생성을 유도하였다. 14 일째 투여 후 일주일 뒤인 21 일째부터 10 일 동안 매일 PBS에 녹인 50 μg/mL의 OVA를 20 μL을 비강으로 투여하고 2분 동안 약의 흡수를 기다린 뒤 알레르기성 비염의 행동증상인 코를 긁는(nasal rubbing) 시간과 재채기(sneezing) 횟수를 10 분 동안 측정하였다.
각 실험군의 BALB/c mice에서 심장천자를 통하여 혈액을 채취하여 원심분리를 통해 적혈구를 버리고 혈청을 획득하여 ELISA 방법을 이용하여 혈청 내 존재하는 총 IgE와 OVA 특이적 IgE를 측정하였다. 총 IgE는 capture anti-body인 purified anti-mouse IgE를 coating buffer (PBS, pH 7.
특히 호산성 백혈구는 알레르기 염증 반응 시에 특징적으로 나타나는 세포로서, 알레르기성 비염에서 후기 반응이 있을 때 비강세척액에서 많은 수의 호산성 백혈구가 관찰되며, 호산성 백혈구의 비강조직 내 침윤은 코 점막의 조직학적 변화를 일으켜 점막의 두께가 증가한다38). 따라서 코 점막의 조직학적 변화와 코 점막에서 호산성 백혈구의 수를 관찰하는 것은 후기 반응의 정도를 판단하는 근거가 될 수 있으므로, 본 연구에서는 비강 조직의 변화를 관찰하기 위해 코 점막의 두께와 호산성 백혈구의 침윤정도, 호산성 백혈구 수를 분석하였다. 그 결과 OVA 유발군에서 호산성 백혈구의 증가로 인한 침윤 활성화와 비중격의 상피 두께, 호산성 백혈구 수에 있어서 현저한 증가가 관찰되었으며 柴胡투여군에서는 OVA 유발군에 비하여 모든 지표가 유의하게 감소하였다.
본 연구에서는 柴胡가 알레르기 염증 반응에 미치는 영향을 알아보기 위하여 BALB/c mice에 OVA로 유도된 알레르기성 비염 병태 모델의 행동지표(코를 긁는 시간, 재채기 횟수)와 cytokine과 chemokine(IL-4, IL-5, IL-12, MCP-1, MIP-2)의 혈중 농도, 혈중 총 IgE와 특이적 IgE의 농도, 코 점막의 두께, 호산성 백혈구 수의 변화 및 조직학적 변화를 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
본 연구에서는 柴胡가 알레르기성 비염에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 OVA로 알레르기성 비염을 유도한 암컷 BALB/c mice를 모델로 사용하여 OVA를 통해 항원을 감작시킨 후 행동지표검사, 혈액검사, 조직검사를 시행한 후 결과를 분석하였다.
따라서 재채기 횟수와 코를 긁는 시간의 증감으로 조기 반응의 활성화 정도를 확인할 수 있다고 판단하였다. 이에 본 연구에서 조기 반응에 의해 나타나는 알레르기성 비염의 행동증상인 재채기, 가려움증에 대한 실험을 시행하였다. 그 결과 OVA로 알레르기성 비염을 유도한 BALB/c mice에 다시 OVA를 접촉시킨 이후에 柴胡투여군에서 재채기 횟수와 코를 긁는 시간이 유의하게 감소되었다.
14 일째 투여 후 일주일 뒤인 21 일째부터 10 일 동안 매일 PBS에 녹인 50 μg/mL의 OVA를 20 μL을 비강으로 투여하고 2분 동안 약의 흡수를 기다린 뒤 알레르기성 비염의 행동증상인 코를 긁는(nasal rubbing) 시간과 재채기(sneezing) 횟수를 10 분 동안 측정하였다. 행동관찰일 10 일 동안 대조군(Control 군, n=8)과 OVA 유발군(OVA 군, n=8)은 생리식염수를 경구 투여하였고, 柴胡투여군(BR 군, n=8)은 BR 물 추출물 10.6 mg/kg을, 양성대조군(Cetirizine 군, n=8)은 cetirizine(Korean Drug Co., Seoul, Korea) 10 mg/kg을 생리식염수 100 μL에 녹여 행동실험 시작 1 시간 전에 0.1 mL 씩 경구 투여하였다.
또한 호산성 백혈구, 호염기성 백혈구, 비만세포, 단핵구 등의 염증세포의 동원에 의해 이들이 분비하는 다양한 매개물질(히스타민, 류코트리엔 등)들이 지속적으로 비루, 재채기, 가려움증을 발생시키고, 특히 18~24 시간 동안 지속되는 비폐색이 후기반응의 주증상이 된다32). 후기 반응이 활성화 될수록 T세포와 비만세포에서 분비된 cytokine과 chemokine의 혈중 농도가 증가하므로 본 연구에서는 cytokine과 chemokine의 혈액 지표를 통하여 柴胡가 알레르기성 비염의 후기 반응에 어떠한 영향을 미치는지 관찰하였다.
대상 데이터
6 주령 암컷 BALB/c mice는 나라바이오텍(Seoul, Korea)로부터 구입하였다. 동물관리와 모든 실험과정은 경희대학교 동물실험 윤리위원회의 가이드라인(KHUASP(SE)-13-006)에 따라서 수행되었다.
Louis, MO, USA)에서 구입하였으며, interleukin-4(IL-4), interleukin-5(IL-5), interleukin-12(IL-12), monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1), macrophage inflammatory protein-2(MIP-2) 등 cytokine/chemokine magnetic bead panel kit는 Millipore(Billerica, MA, USA)에서 구입하였다. Puried rat anti-mouse immunoglobulin E(IgE), recombinant IL-6와 IL-8, biotinylated IL-6와 IL-8, 그리고 anti-human IL-6와 IL-8 등은 BD Biosciences(San Jose, San Diego, CA, USA)에서 구입하였다.
본 실험에서 사용된 柴胡는 함소아 제약(Seoul, Korea)에서 제공받았으며, 경희대학교 한의과대학 본초학교실 부영민 교수로부터 감별 받았다. 柴胡의 약재 표본(A055)은 서울 경희대학교 한의과대학의 해부학교실에 보관해 놓았다.
이론/모형
D값을 측정하였다. OVA 특이적 IgE는 mouse anti-OVA–IgE ELISA kit(Biovender, Brno, czech republic)를 이용하여 측정하였다.
성능/효과
따라서 코 점막의 조직학적 변화와 코 점막에서 호산성 백혈구의 수를 관찰하는 것은 후기 반응의 정도를 판단하는 근거가 될 수 있으므로, 본 연구에서는 비강 조직의 변화를 관찰하기 위해 코 점막의 두께와 호산성 백혈구의 침윤정도, 호산성 백혈구 수를 분석하였다. 그 결과 OVA 유발군에서 호산성 백혈구의 증가로 인한 침윤 활성화와 비중격의 상피 두께, 호산성 백혈구 수에 있어서 현저한 증가가 관찰되었으며 柴胡투여군에서는 OVA 유발군에 비하여 모든 지표가 유의하게 감소하였다. 이는 柴胡가 후기 반응 시에 주요하게 작용하는 호산성 백혈구의 동원과 코 점막으로 의 침윤 반응을 억제하고, 호산성 백혈구의 생존도 억제함으로써 알레르기성 비염을 완화시키는 것으로 생각된다.
이에 본 연구에서 조기 반응에 의해 나타나는 알레르기성 비염의 행동증상인 재채기, 가려움증에 대한 실험을 시행하였다. 그 결과 OVA로 알레르기성 비염을 유도한 BALB/c mice에 다시 OVA를 접촉시킨 이후에 柴胡투여군에서 재채기 횟수와 코를 긁는 시간이 유의하게 감소되었다. 이는 柴胡가 알레르기성 비염의 조기반응을 억제하여 그에 따른 재채기, 가려움증 등을 개선하는 효과가 있는 것으로 해석된다.
본 연구에서 柴胡가 알레르기성 비염 유발 모델의 조기 감작부터 조기 반응과 후기 반응에 이르기까지 전반적인 알레르기 반응을 유의하게 감소시킨다는 사실을 관찰하였기에 알레르기성 비염에 柴胡를 응용할 수 있는 가능성을 제시할 수 있게 되었다. 또한 혈액검사와 조직검사에서 cetirizine을 투여한 양성대조군보다 더 우수한 알레르기 반응의 억제를 보였기에, 추후 cetirizine의 대체약물로서의 가능성도 보여주었다.
본 연구에서 柴胡투여군에서 IL-4, IL-5, IL-12, MCP-1, MIP-2의 혈중 농도가 유의하게 감소되었다. 알레르기성 비염의 악화에 관여하는 IL-4, IL-5, MCP-1, MIP-2의 혈중 농도가 유의하게 감소된 점은 柴胡가 T세포와 비만세포, 호산성 백혈구, 호중성 백혈구, 단핵구 등이 복합적으로 관여하는 알레르기성 비염의 조기와 후기 반응을 완화시킬 수 있다는 가능성을 제시한다.
혈액 중 특이적 IgE의 농도는 원인이 되는 항원에 대한 감작 반응으로 인해 증가하여36) 혈액 중 총 IgE의 농도 단독으로 알레르기를 구분하기 어려운 경우에36) 알레르기 판단지표로서 상호보완적인 관계를 지닌다. 본 연구에서 柴胡투여군에서 혈액 중 총 IgE의 농도는 유의하게 감소된 반면 OVA 특이적 IgE의 농도는 유의하지 않은 감소를 나타냈다. 이는 柴胡가 OVA 특이적 항원에 대한 감작 반응을 줄여 직접적인 항알레르기 효과를 갖는다기보다 항원에 감작된 이후의 면역반응에 일련의 영향을 줌으로써 다른 면역세포에 의한 IgE의 생산을 줄여 혈액 중 IgE와 면역세포들의 비특이적 반응을 억제하는 것으로 사료된다.
본 연구에서 柴胡투여군에서 IL-4, IL-5, IL-12, MCP-1, MIP-2의 혈중 농도가 유의하게 감소되었다. 알레르기성 비염의 악화에 관여하는 IL-4, IL-5, MCP-1, MIP-2의 혈중 농도가 유의하게 감소된 점은 柴胡가 T세포와 비만세포, 호산성 백혈구, 호중성 백혈구, 단핵구 등이 복합적으로 관여하는 알레르기성 비염의 조기와 후기 반응을 완화시킬 수 있다는 가능성을 제시한다. 다만 IL-12의 유의한 감소는 Th2형 세포의 상향조절을 의미하여 알레르기성 비염의 악화로 해석될 수 있으나34), 사이토카인 간 복잡한 상호작용을 고려하면 IL-12의 혈중 농도 한 가지만으로 판단하기 어렵다고 생각된다.
본 연구에서 柴胡투여군에서 혈액 중 총 IgE의 농도는 유의하게 감소된 반면 OVA 특이적 IgE의 농도는 유의하지 않은 감소를 나타냈다. 이는 柴胡가 OVA 특이적 항원에 대한 감작 반응을 줄여 직접적인 항알레르기 효과를 갖는다기보다 항원에 감작된 이후의 면역반응에 일련의 영향을 줌으로써 다른 면역세포에 의한 IgE의 생산을 줄여 혈액 중 IgE와 면역세포들의 비특이적 반응을 억제하는 것으로 사료된다.
그 결과 OVA로 알레르기성 비염을 유도한 BALB/c mice에 다시 OVA를 접촉시킨 이후에 柴胡투여군에서 재채기 횟수와 코를 긁는 시간이 유의하게 감소되었다. 이는 柴胡가 알레르기성 비염의 조기반응을 억제하여 그에 따른 재채기, 가려움증 등을 개선하는 효과가 있는 것으로 해석된다.
이상의 결과에서 柴胡는 알레르기성 비염 유발 모델에서 재채기와 가려움증을 개선하고 코 점막의 조직학적 변화 및 호산성 백혈구의 침윤을 완화하며 혈중 cytokine과 chemokine의 증가 및 혈중 총 IgE의 증가를 억제하는 효능을 보임으로써 알레르기 반응을 유의하게 감소시켰다. 이로서 본 연구가 柴胡를 알레르기성 비염에 활용하는 실험적 근거로서 의의를 갖는다고 생각된다.
조직학적 관찰 결과, 柴胡는 코 점막의 두께 및 호산성 백혈구수를 유의하게 감소시키며 호산성 백혈구의 침윤을 완화시켰다.
행동학적 관찰 결과, 柴胡는 재채기 횟수와 코를 긁는 시간을 유의하게 감소시켰다.
혈중 IL-4, IL-5, IL-12, MCP-1, MIP-2의 농도 변화를 통한 혈액학적 관찰 결과, 柴胡는 OVA로 유발된 IL-4, IL-5, IL-12, MCP-1, MIP-2의 증가를 유의하게 억제하였다.
혈중 총 IgE와 특이적 IgE의 농도 변화를 통한 혈액학적 관찰 결과, 柴胡는 총 IgE와 특이적 IgE를 감소시켰고, 총 IgE만 유의성이 있었다.
후속연구
또한 혈액검사와 조직검사에서 cetirizine을 투여한 양성대조군보다 더 우수한 알레르기 반응의 억제를 보였기에, 추후 cetirizine의 대체약물로서의 가능성도 보여주었다. 그러나 본 연구의 행동지표검사, 혈액검사, 조직검사만으로는 분자 수준에서의 기전까지 규명하기에는 한계가 있으므로 이에 대한 추가적인 연구가 이루어진다면 알레르기성 비염에 柴胡를 응용하는데 있어서 과학적 근거를 마련할 수 있을 것으로 사료된다.
본 연구에서 柴胡가 알레르기성 비염 유발 모델의 조기 감작부터 조기 반응과 후기 반응에 이르기까지 전반적인 알레르기 반응을 유의하게 감소시킨다는 사실을 관찰하였기에 알레르기성 비염에 柴胡를 응용할 수 있는 가능성을 제시할 수 있게 되었다. 또한 혈액검사와 조직검사에서 cetirizine을 투여한 양성대조군보다 더 우수한 알레르기 반응의 억제를 보였기에, 추후 cetirizine의 대체약물로서의 가능성도 보여주었다. 그러나 본 연구의 행동지표검사, 혈액검사, 조직검사만으로는 분자 수준에서의 기전까지 규명하기에는 한계가 있으므로 이에 대한 추가적인 연구가 이루어진다면 알레르기성 비염에 柴胡를 응용하는데 있어서 과학적 근거를 마련할 수 있을 것으로 사료된다.
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